Dawkowanie izoniazydu pod kontrolą farmakogenetyki w TB-HIV (PHINX)

Genotypowanie N-acetylotransferazy zostanie przeprowadzone na pacjentach zakażonych wirusem HIV, u których zdiagnozowano gruźlicę. Powolne acetylatory zostaną zainicjowane standardową dawką izoniazydu (5 mg/kg), podczas gdy szybkie i pośrednie acetylatory zostaną zainicjowane 10 mg/kg izoniazydu. Wszystkie inne leki na gruźlicę będą podawane w ich standardowych dawkach.

Monitorowanie toksyczności będzie przeprowadzane co dwa tygodnie (w tym ALT i badanie przesiewowe pod kątem neuropatii obwodowej), a stężenia izoniazydu będą mierzone cztery tygodnie po rozpoczęciu leczenia w Ohr, 30 minut, 1 godzinę, Thr i 4 godziny po zaobserwowanym przyjęciu leku.

Po zakończeniu pierwszych 8 tygodni leczenia (faza intensywna) pacjenci będą nadal otrzymywać standardową dawkę izoniazydu.

Posiewy plwociny w kierunku prątków zostaną wykonane na początku badania, w 2., 4. i 8. tygodniu. Wynik leczenia gruźlicy zostanie oceniony po 6 miesiącach leczenia.

Modelowanie nieliniowych efektów mieszanych zostanie wykorzystane do modelowania danych PK-PD z uwzględnieniem czynników klinicznych i demograficznych, takich jak wiek, płeć i BMI. Badacze opracują model do ustalenia parametrów populacji dla izoniazydu (np. klirensu, stałej szybkości wchłaniania i objętości dystrybucji) oraz zmienności wokół tych podstawowych parametrów PK. Następnie badacze wykorzystają model do uzyskania drugorzędowych parametrów PK, a mianowicie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) i maksymalnych stężeń (Cmax) izoniazydu dla każdego uczestnika. Badacze porównają parametry PK izoniazydu u szybko/średnio acetylujących przyjmujących 10 mg/kg i wolno acetylujących przyjmujących 5 mg/kg izoniazydu.

Poza głównymi celami badania, badacze porównają również farmakokinetykę pacjentów w grupie otrzymującej izoniazyd pod kontrolą PG z pacjentami z kohorty historycznej, jednocześnie dopasowując status NAT2, wiek i płeć. W kohorcie historycznej przeprowadzono genotypowanie acetylatora NAT-2, ale pacjenci otrzymywali standardowe dawkowanie niezależnie od statusu acetylatora NAT-2. W tym badaniu badacze zastosują terapię farmakogenetyczną dla wszystkich uczestników. Badacze będą zatem mogli porównać powyższe dane farmakokinetyczne, bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów, którzy otrzymali terapię farmakogenetyczną i tych, którzy jej nie otrzymali.

Badacze wykorzystają modele PK-PD do opisania związku między stężeniami a danymi farmakodynamicznymi (w tym toksyczności i konwersji plwociny w 8. tygodniu) u pacjentów otrzymujących różne dawki. Oprócz tego badacze dokonają również tego samego porównania dla pacjentów w tym badaniu i tych, którzy nie otrzymali terapii kierowanej PG z kohorty historycznej. Badacze porównają również liczbę zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 i czas do konwersji posiewu plwociny u pacjentów, którzy otrzymywali i nie otrzymywali terapii kierowanej PG, jednocześnie dopasowując status NAT2, wiek i płeć