Pharmakogenetisch geführte Isoniazid-Dosierung bei TB-HIV (PHINX)

N-Acetyl-Transferase-Genotypisierung wird an HIV-infizierten Patienten durchgeführt, bei denen TB diagnostiziert wurde. Langsame Acetylierer werden mit der Standarddosis Isoniazid (5 mg/kg) initiiert, während schnelle und intermediäre Acetylierer mit 10 mg/kg Isoniazid initiiert werden. Alle anderen TB-Medikamente werden in ihren Standarddosen verabreicht.

Die Überwachung auf Toxizitäten wird alle zwei Wochen durchgeführt (einschließlich ALT und Screening auf periphere Neuropathie), und die Isoniazid-Konzentrationen werden vier Wochen nach Beginn der Behandlung bei Ohr, 30 Minuten, 1 Stunde, Thr und 4 Stunden nach der beobachteten Medikamenteneinnahme gemessen.

Die Patienten werden nach Abschluss der ersten 8 Behandlungswochen (Intensivphase) mit der Standarddosis Isoniazid fortgeführt.

Sputumkulturen für Mykobakterien werden zu Beginn, in Woche 2, 4 und Woche 8 durchgeführt. Das Behandlungsergebnis der TB wird nach 6 Behandlungsmonaten beurteilt.

Nichtlineare Mixed-Effects-Modellierung wird verwendet, um PK-PD-Daten unter Berücksichtigung klinischer und demografischer Faktoren wie Alter, Geschlecht und BMI zu modellieren. Die Forscher werden ein Modell entwickeln, um die Populationsparameter für Isoniazid (z. B. Clearance, Absorptionskonstante und Verteilungsvolumen) und die Variabilität um diese primären PK-Parameter herum zu ermitteln. Die Forscher werden dann das Modell verwenden, um sekundäre PK-Parameter abzuleiten, nämlich die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximalen Konzentrationen (Cmax) von Isoniazid für jeden Teilnehmer. Die Forscher werden die PK-Parameter von Isoniazid bei schnellen/mittleren Acetylierern, die 10 mg/kg Isoniazid einnehmen, und langsamen Acetylierern, die 5 mg/kg Isoniazid einnehmen, vergleichen.

Zusätzlich zu den Hauptzielen der Studie werden die Prüfärzte auch die PK bei Patienten in der Gruppe mit PG-geführter Isoniazid-Dosierung mit denen in der historischen Kohorte vergleichen und dabei den NAT2-Status, das Alter und das Geschlecht abgleichen. In der historischen Kohorte wurde eine NAT-2-Acetylator-Genotypisierung durchgeführt, aber die Patienten erhielten unabhängig vom NAT-2-Acetylator-Status eine Standarddosis. In dieser Studie werden die Forscher bei allen Teilnehmern eine pharmakogenetisch geführte Therapie anwenden. Die Prüfärzte werden daher in der Lage sein, die oben genannten pharmakokinetischen Daten, die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die eine pharmakogenetische Therapie erhalten haben, und solchen, die keine erhalten haben, zu vergleichen.

Die Prüfärzte werden PK-PD-Modelle verwenden, um die Beziehung zwischen Konzentrationen und pharmakodynamischen Daten (einschließlich Toxizitäten und Sputumkonversion in Woche 8) bei Patienten mit unterschiedlichen Dosierungen zu beschreiben. Darüber hinaus werden die Prüfärzte denselben Vergleich auch für Patienten in dieser Studie und für diejenigen durchführen, die keine PG-gesteuerte Therapie aus der historischen Kohorte erhalten haben. Die Prüfärzte werden auch die Anzahl der unerwünschten Ereignisse der Grade 3–5 und die Zeit bis zur Konversion der Sputumkultur bei Patienten vergleichen, die eine PG-geführte Therapie erhalten haben und nicht, während sie den NAT2-Status, das Alter und das Geschlecht abgleichen