Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Farmakogeneticky řízené dávkování izoniazidu u TBC-HIV (PHINX)

19. ledna 2022 aktualizováno: Makerere University

Studie fáze II k popisu farmakokinetiky, bezpečnosti a účinnosti farmakogeneticky řízeného dávkování izoniazidu u pacientů s tuberkulózou spojenou s HIV

Současná léčba TBC podle doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO), přestože je schopna dosáhnout 85% míry vyléčení, má omezení, zejména lékové interakce, toxicitu a dlouhé trvání léčby, což zvyšuje možnost nonadherence.

Subterapeutické koncentrace isoniazidu byly prokázány v několika studiích, včetně naší předchozí práce, provedených u pacientů s tuberkulózou, kteří dostávali standardní dávku (5 mg/kg) isoniazidu. Výzkumníci zjistili, že 78 % pacientů s HIV mělo koncentrace isoniazidu pod doporučeným prahem. K tomu může přispívat malabsorpce, lékové interakce, špatná adherence kvůli vysokému zatížení pilulkami. Farmakogenetické variace mohou tyto faktory umocnit; isoniazid vykazuje interindividuální rozdíly v sérových koncentracích a clearance v důsledku rozdílů ve stavu jednotlivých acetylátorů.

Zatímco pacienti, kteří metabolizují isoniazid pomalu (pomalé acetylátory), jsou vystaveni vyššímu riziku vysokých koncentrací léčiva a toxicity, rychlé acetylátory mají pravděpodobněji subterapeutické koncentrace isoniazidu.

V jiných studiích byla nedostatečná expozice isoniazidu, jednomu ze základních léků při léčbě TBC, spojena se zpožděnou clearance sputa, rozvojem lékové rezistence a selháním léčby.

Isoniazid je metabolizován enzymem N-acetyltransferázou, který je zase řízen genem N-acetyltransferázy-2 (NAT-2). Polymorfismy v tomto genu jsou zodpovědné za N-acetylační fenotypy, přičemž distribuce rychlých, středních a pomalých acetylátorů NAT-2 je velmi variabilní zejména mezi africkými populacemi.

Vzhledem k tomu, že stav acetylátoru NAT2 vysvětluje většinu variability v expozicích INH, znalost stavu NAT2 může být jednodušším způsobem, jak vybrat správnou dávku pro jednotlivé pacienty. Výzkumníci proto poskytnou vyšší dávky rychlým acetylátorům a porovnají farmakokinetiku isoniazidu u těchto pacientů s pomalými acetylátory, kteří dostávají standardní dávku, u nichž je pravděpodobnější, že již dosahují cílových koncentrací.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Genotypizace N-acetyltransferázy bude provedena u pacientů infikovaných HIV s diagnózou T B. Pomalé acetylátory budou zahájeny na standardní dávce isoniazidu (5 mg/kg), zatímco rychlé a střední acetylátory budou zahájeny na 10 mg/kg isoniazidu. Všechny ostatní léky na TBC budou podávány ve standardních dávkách.

Monitorování toxicity bude prováděno každé dva týdny (včetně ALT a screeningu na periferní neuropatii) a koncentrace isoniazidu budou měřeny čtyři týdny po zahájení léčby v Ohr, 30 minut, 1 h, Thr a 4 h po pozorovaném příjmu léčiva.

Pacienti budou pokračovat ve standardní dávce isoniazidu po dokončení prvních 8 týdnů léčby (intenzivní fáze).

Kultivace mykobakterií ve sputu budou provedeny na začátku, 2., 4. a 8. týden. Výsledek léčby TBC bude hodnocen po 6 měsících léčby.

Nelineární modelování smíšených účinků bude použito k modelování dat PK-PD s ohledem na klinické a demografické faktory, jako je věk, pohlaví a BMI. Výzkumníci vyvinou model pro stanovení populačních parametrů pro isoniazid (například clearance, rychlostní konstanta absorpce a distribuční objem) a variabilitu kolem těchto primárních PK parametrů. Výzkumníci pak použijí model k odvození sekundárních PK parametrů, jmenovitě plochy pod křivkou koncentrace-čas (AUC) a maximálních koncentrací (Cmax) isoniazidu pro každého účastníka. Výzkumníci budou porovnávat PK parametry isoniazidu u rychlých/intermediárních acetylátorů užívajících 10 mg/kg a pomalých acetylátorů užívajících 5 mg/kg isoniazidu.

Kromě hlavních cílů studie budou výzkumníci také porovnávat PK u pacientů ve skupině s PG řízeným dávkováním isoniazidu s těmi v historické kohortě, přičemž budou odpovídat stavu NAT2, věku a pohlaví. V historické kohortě byla provedena genotypizace acetylátoru NAT-2, ale pacienti dostávali standardní dávkování bez ohledu na stav acetylátoru NAT-2. V této studii budou vyšetřovatelé používat farmakogeneticky řízenou terapii pro všechny účastníky. Vyšetřovatelé tak budou moci porovnat výše uvedená farmakokinetická data, bezpečnost a účinnost u pacientů, kteří dostávali farmakogenetickou léčbu, a těch, kteří ji nepodstoupili.

Výzkumníci použijí PK-PD modely k popisu vztahu mezi koncentracemi a farmakodynamickými údaji (včetně toxicit a konverze sputa v 8. týdnu) u pacientů s různými dávkami. Kromě toho výzkumníci také provedou stejné srovnání pro pacienty v této studii a ty, kteří nedostali terapii řízenou PG z historické kohorty. Vyšetřovatelé budou také porovnávat počet nežádoucích příhod stupně 3-5 a dobu do konverze kultivace sputa u pacientů, kteří podstoupili a nepodstoupili terapii řízenou PG, přičemž odpovídali stavu NAT2, věku a pohlaví.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

40

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

  • Jméno: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
  • Telefonní číslo: 256772479791
  • E-mail: csekaggya@idi.co.ug

Studijní záloha kontaktů

  • Jméno: David Meya, MBChB, PhD
  • Telefonní číslo: 256772543730
  • E-mail: dmeya@idi.co.ug

Studijní místa

  • Uganda
      • Kampala, Uganda, 256
        • Nábor
        • Infectious Diseases Institute
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 90 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo jeho zákonný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie.
  • Subjekty, které jsou ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
  • Věk ≥18 let
  • Bakteriologicky potvrzená plicní tuberkulóza (stanovená pomocí Xpert, kultivace nebo mikroskopie)
  • Potvrzená infekce HIV-1.
  • Při léčbě TBC po dobu ≤ 7 dní v době zařazení (Během této doby se u pacienta stále očekává přítomnost mykobakterií ve sputu a poskytne dostatek času na provedení screeningových postupů)

Kritéria vyloučení:

  • TBC infekce jakéhokoli orgánu/systému vyžadující léčbu TBC delší než 6 měsíců
  • Těhotenství
  • Dekompenzované onemocnění jater a/nebo aminotransferázy > 2,5 x ULN

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Rychlé/střední acetylátory

Účastníci v tomto rameni mají status rychlého/středního acetylátoru z genotypizace NAT2.

V intenzivní fázi (1.-2. měsíc) léčby dostanou; Perorální Isoniazid 10 mg/kg/den + Rifampicin, Ethambutol a Pyrazinamid ve standardní dávce.

V pokračovací fázi (3. - 6. měsíc) léčby dostanou; Perorální Isoniazid 5 mg/kg/den + Rifampicin ve standardní dávce
Lék: Tablety isoniazidu
Vysoká dávka isoniazidu
Ostatní jména:
  • INH
Žádný zásah: Pomalé acetylátory

Účastníci v tomto rameni mají status pomalého acetylátoru z genotypizace NAT2. Dostane se jim standardní péče. V intenzivní fázi (1.-2. měsíc) léčby dostanou; Perorální Isoniazid 5 mg/kg/den + rifampicin, etambutol a pyrazinamid ve standardní dávce.

V pokračovací fázi (3. - 6. měsíc) léčby dostanou; Perorální Isoniazid 5 mg/kg/den + Rifampicin ve standardní dávce

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Odhadněte maximální koncentrace isoniazidu stratifikované podle skupiny NAT2
Časové okno: 4. týden léčby
Maximální koncentrace (Cmax)
4. týden léčby
Odhadněte plochu pod křivkou koncentrace-čas isoniazidu stratifikovanou podle skupiny NAT2
Časové okno: 4. týden léčby
Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC)
4. týden léčby
Odhadněte clearance isoniazidu stratifikovanou podle skupiny NAT2
Časové okno: 4. týden léčby
Světlost (l/h)
4. týden léčby
Odhadněte distribuční objem isoniazidu stratifikovaný podle skupiny NAT2
Časové okno: 4. týden léčby
Distribuční objem (L)
4. týden léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Hepatotoxicita vyvolaná léky
Časové okno: Až do 8. týdne léčby
Zvýšení ALT nebo celkového bilirubinu 2. nebo vyššího stupně (lékem vyvolaná hepatotoxicita)
Až do 8. týdne léčby
Jiné nežádoucí účinky související s drogou
Časové okno: Až do 8. týdne léčby
Jiné nežádoucí příhody 2. nebo vyššího stupně
Až do 8. týdne léčby
Periferní neuropatie
Časové okno: Až do 8. týdne léčby
Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně
Až do 8. týdne léčby
Konverze kultury sputa v 8. týdnu
Časové okno: Až do 8. týdne léčby
Podíl pacientů, kteří zůstávají sputum pozitivní
Až do 8. týdne léčby

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Makerere University

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD, Infectious Diseases Institute-Kampala

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

7. prosince 2021

Primární dokončení (Očekávaný)

30. března 2022

Dokončení studie (Očekávaný)

30. června 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

1. října 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

17. listopadu 2021

První zveřejněno (Aktuální)

18. listopadu 2021

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

25. ledna 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

19. ledna 2022

Naposledy ověřeno

1. října 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • IDI SRC Ref:16/2020

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Údaje o jednotlivých pacientech (IPD) budou zpřístupněny ostatním výzkumníkům pro další analýzu nebo metaanalýzu na základě přiměřené žádosti vyšetřovatelům.

Časový rámec sdílení IPD

6 měsíců po zveřejnění výsledků studie.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Vyšetřovatelům se podá přímá žádost.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • PROTOKOL STUDY
  • MÍZA

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Tuberkulóza

Klinické studie na Tablety isoniazidu

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Jamaica

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit