Dosaggio di isoniazide guidato dalla farmacogenetica nella TB-HIV (PHINX)

La genotipizzazione della N-acetil transferasi sarà eseguita su pazienti con infezione da HIV con diagnosi di T B. Gli acetilatori lenti saranno iniziati con la dose standard di isoniazide (5 mg/kg) mentre gli acetilatori rapidi e intermedi saranno iniziati con 10 mg/kg di isoniazide. Tutti gli altri farmaci per la tubercolosi verranno somministrati alle loro dosi standard.

Il monitoraggio delle tossicità verrà eseguito ogni due settimane (inclusi ALT e screening per la neuropatia periferica) e le concentrazioni di isoniazide saranno misurate quattro settimane dopo l'inizio del trattamento a Ohr, 30 minuti, 1 ora, Thr e 4 ore dopo l'assunzione osservata del farmaco.

I pazienti continueranno con la dose standard di isoniazide dopo aver completato le prime 8 settimane di trattamento (fase intensiva).

Le colture dell'espettorato per i micobatteri verranno eseguite al basale, alla settimana 2, 4 e alla settimana 8. L'esito del trattamento della tubercolosi sarà valutato dopo 6 mesi di trattamento.

La modellazione di effetti misti non lineari verrà utilizzata per modellare i dati PK-PD tenendo conto di fattori clinici e demografici come età, sesso e indice di massa corporea. I ricercatori svilupperanno un modello per stabilire i parametri della popolazione per l'isoniazide (ad esempio clearance, costante del tasso di assorbimento e volume di distribuzione) e la variabilità intorno a questi parametri farmacocinetici primari. Gli investigatori utilizzeranno quindi il modello per derivare parametri farmacocinetici secondari, vale a dire l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e le concentrazioni massime (Cmax) di isoniazide per ciascun partecipante. Gli investigatori confronteranno i parametri farmacocinetici dell'isoniazide in acetilatori rapidi/intermedi che assumono 10 mg/kg e acetilatori lenti che assumono 5 mg/kg di isoniazide.

Oltre agli obiettivi principali dello studio, i ricercatori confronteranno anche la farmacocinetica nei pazienti nel gruppo di dosaggio isoniazide guidato da PG con quelli nella coorte storica abbinando lo stato NAT2, l'età e il sesso. Nella coorte storica, è stata eseguita la genotipizzazione dell'acetilatore NAT-2, ma i pazienti hanno ricevuto un dosaggio standard indipendentemente dallo stato dell'acetilatore NAT-2. In questo studio, i ricercatori utilizzeranno la terapia farmacogenetica guidata per tutti i partecipanti. I ricercatori saranno quindi in grado di confrontare i dati di farmacocinetica di cui sopra, la sicurezza e l'efficacia nei pazienti che hanno ricevuto la terapia farmacogenetica e quelli che non l'hanno ricevuta.

I ricercatori utilizzeranno modelli PK-PD per descrivere la relazione tra concentrazioni e dati farmacodinamici (comprese le tossicità e la conversione dell'espettorato alla settimana 8) nei pazienti con le diverse dosi. Oltre a ciò, i ricercatori effettueranno lo stesso confronto anche per i pazienti in questo studio e quelli che non hanno ricevuto terapia guidata PG dalla coorte storica. I ricercatori confronteranno anche il numero di eventi avversi di grado 3-5 e il tempo per la conversione della coltura dell'espettorato nei pazienti che hanno ricevuto e non hanno ricevuto terapia guidata PG abbinando lo stato NAT2, l'età e il sesso