Farmakogenetikk-veiledet Isoniazid-dosering ved TB-HIV (PHINX)

N-acetyltransferase-genotyping vil bli utført på HIV-infiserte pasienter diagnostisert med TB. Langsomme acetylatorer vil bli initiert på standard dose isoniazid (5mg/kg) mens raske og intermediære acetylatorer vil bli initiert på 10mg/kg isoniazid. Alle andre TB-legemidler vil bli gitt i standarddoser.

Overvåking for toksisitet vil bli utført annenhver uke (inkludert ALT og screening for perifer nevropati) og isoniazidkonsentrasjoner vil bli målt fire uker etter behandlingsstart ved Ohr, 30 minutter, 1 time, Thr og 4 timer etter observert legemiddelinntak.

Pasientene vil fortsette med standarddose isoniazid etter fullførte de første 8 ukene av behandlingen (intensiv fase).

Sputumkulturer for mykobakterier vil bli utført ved baseline, uke 2, 4 og uke 8. Resultatet av tuberkulosebehandling vil bli vurdert etter 6 måneders behandling.

Ikke-lineær modellering av blandede effekter vil bli brukt til å modellere PK-PD-data som tar hensyn til kliniske og demografiske faktorer som alder, kjønn og BMI. Undersøkerne vil utvikle en modell for å etablere populasjonsparametrene for isoniazid (for eksempel clearance, absorpsjonshastighetskonstant og distribusjonsvolum) og variasjonen rundt disse primære PK-parametrene. Etterforskerne vil deretter bruke modellen til å utlede sekundære PK-parametere, nemlig areal under konsentrasjon-tid-kurven (AUC) og maksimale konsentrasjoner (Cmax) av isoniazid for hver deltaker. Undersøkerne vil sammenligne farmakokinetiske parametere for isoniazid i raske/mellomliggende acetylatorer som tar 10 mg/kg og langsomme acetylatorer som tar 5 mg/kg isoniazid.

I tillegg til hovedmålene med studien, vil etterforskerne også sammenligne PK hos pasienter i den PG-veiledede isoniaziddoseringsgruppen med de i den historiske kohorten mens de matcher for NAT2-status, alder og kjønn. I den historiske kohorten ble NAT-2 acetylator genotyping utført, men pasientene fikk standard dosering uavhengig av NAT-2 acetylator status. I denne studien vil etterforskerne bruke farmakogenetisk veiledet terapi for alle deltakerne. Utforskerne vil derfor kunne sammenligne de farmakokinetiske dataene ovenfor, sikkerhet og effekt hos pasienter som fikk farmakogenetisk behandling og de som ikke fikk det.

Forskerne vil bruke PK-PD-modeller for å beskrive sammenhengen mellom konsentrasjoner og farmakodynamiske data (inkludert toksisiteter og sputumkonvertering ved uke 8) hos pasienter på de forskjellige dosene. I tillegg til dette vil etterforskerne også gjøre den samme sammenligningen for pasienter i denne studien og de som ikke mottok PG-veiledet terapi fra den historiske kohorten. Etterforskerne vil også sammenligne antall grad 3-5 uønskede hendelser og tid til sputumkulturkonvertering hos pasienter som fikk og ikke fikk PG-veiledet terapi mens de matcher for NAT2-status, alder og kjønn