TB-HIV 中药物遗传学指导的异烟肼剂量 (PHINX)
2022年1月19日 更新者：Makerere University
描述药物遗传学指导的异烟肼给药在 HIV 相关结核病患者中的药代动力学、安全性和有效性的 II 期试验
世界卫生组织 (WHO) 推荐的当前结核病治疗虽然能够达到 85% 的治愈率，但存在局限性，特别是药物相互作用、毒性和治疗持续时间长，这增加了不依从的可能性。
包括我们之前在接受标准剂量 (5mg/kg) 异烟肼的结核病患者中进行的研究在内的几项研究证实了异烟肼的亚治疗浓度。 研究人员发现 78% 的 HIV 患者的异烟肼浓度低于推荐的阈值。 吸收不良、药物间相互作用、因服药量高而导致的依从性差可能是造成这种情况的原因。 药物遗传学变异可能会加剧这些因素；由于个体乙酰化状态的差异，异烟肼在血清浓度和清除率方面存在个体差异。
异烟肼代谢缓慢（乙酰化缓慢）的患者出现高药物浓度和毒性的风险更高，而乙酰化快速的患者异烟肼浓度更可能低于治疗水平。
在其他研究中，异烟肼（结核病治疗的基石药物之一）接触不足与痰液清除延迟、耐药性发展和治疗失败有关。
异烟肼由 N-乙酰转移酶代谢，而 N-乙酰转移酶又受 N-乙酰转移酶 2 (NAT-2) 基因控制。 该基因的多态性导致 N-乙酰化表型，NAT-2 快速、中间和慢速乙酰化器的分布变化很大，尤其是在非洲人群中。
鉴于 NAT2 乙酰化器状态解释了 INH 暴露的大部分变异性，了解 NAT2 状态可能是为个体患者选择正确剂量的更简单方法。 因此，研究人员将为快速乙酰化者提供更高的剂量，并将这些患者的异烟肼药代动力学与接受标准剂量的慢化乙酰化者进行比较，后者更有可能已经达到目标浓度。
研究概览
详细说明
将对诊断为结核病的 HIV 感染患者进行 N-乙酰转移酶基因分型。慢速乙酰化器将以标准剂量的异烟肼 (5mg/kg) 启动，而快速和中间乙酰化器将以 10mg/kg 的异烟肼启动。 所有其他结核病药物将以其标准剂量给药。
将每两周进行一次毒性监测（包括 ALT 和周围神经病变筛查），并且将在开始治疗后四周在 Ohr、30 分钟、1 小时、Thr 和观察到的药物摄入后 4 小时测量异烟肼浓度。
在完成前 8 周的治疗（强化期）后，患者将继续使用标准剂量的异烟肼。
将在基线、第 2 周、第 4 周和第 8 周进行分枝杆菌的痰培养。将在治疗 6 个月后评估结核病治疗结果。
非线性混合效应建模将用于模拟 PK-PD 数据，同时考虑临床和人口统计因素，如年龄、性别和 BMI。 研究人员将开发一个模型来建立异烟肼的总体参数（例如清除率、吸收率常数和分布容积）以及围绕这些主要 PK 参数的可变性。 然后，研究人员将使用该模型得出次要 PK 参数，即每个参与者的异烟肼浓度-时间曲线下面积 (AUC) 和最大浓度 (Cmax)。 研究人员将比较异烟肼在服用 10mg/kg 的快速/中度乙酰化器和服用 5mg/kg 异烟肼的慢速乙酰化器中的 PK 参数。
除了研究的主要目标外，研究人员还将比较 PG 指导异烟肼给药组患者的 PK 与历史队列中的患者，同时匹配 NAT2 状态、年龄和性别。 在历史队列中，进行了 NAT-2 乙酰基基因分型，但无论 NAT-2 乙酰基状态如何，患者都接受标准剂量。 在该试验中，研究人员将为所有参与者使用药物遗传学指导疗法。 因此，研究人员将能够比较接受药物遗传学治疗的患者和未接受药物遗传学治疗的患者的上述药代动力学数据、安全性和有效性。
研究人员将使用 PK-PD 模型来描述不同剂量患者的浓度与药效学数据（包括毒性和第 8 周时的痰转化）之间的关系。 除此之外，研究人员还将对本研究中的患者与历史队列中未接受 PG 指导治疗的患者进行同样的比较。 研究人员还将比较接受和未接受 PG 指导治疗的患者的 3-5 级不良事件的数量和痰培养转化的时间，同时匹配 NAT2 状态、年龄和性别
研究类型
介入性
注册 (预期的)
40
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
- 电话号码：256772479791
- 邮箱：csekaggya@idi.co.ug
研究联系人备份
- 姓名：David Meya, MBChB, PhD
- 电话号码：256772543730
- 邮箱：dmeya@idi.co.ug
学习地点
-
-
-
Kampala、乌干达、256
- 招聘中
- Infectious Diseases Institute
-
接触：
- Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
- 邮箱：csekaggya@idi.co.ug
-
首席研究员：
- Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 90年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者（或法定代表）已被告知研究的所有相关方面。
- 愿意并能够遵守预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的受试者。
- 年龄≥18岁
- 细菌学证实的肺结核（通过 Xpert、培养或显微镜检查确定）
- 确认 HIV-1 感染。
- 入组时接受 TB 治疗 ≤ 7 天（在此期间，预计患者痰液中仍有分枝杆菌，并将提供足够的时间进行筛查程序）
排除标准：
- 需要 6 个月以上结核病治疗的任何器官/系统的结核病感染
- 怀孕
- 失代偿性肝病和/或转氨酶 >2.5 x ULN
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：快速/中间乙酰化器
该组的参与者具有来自 NAT2 基因分型的快速/中间乙酰化器状态。 在强化治疗阶段（第 1-2 个月），他们将接受；口服异烟肼 10mg/kg/天 + 标准剂量的利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。 在治疗的延续阶段（第 3 至 6 个月），他们将接受；口服异烟肼 5mg/kg/天 + 标准剂量的利福平 |
大剂量异烟肼
其他名称：
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|
无干预：慢乙酰化器
从 NAT2 基因分型来看，这支队伍的参与者具有缓慢的乙酰化状态。 他们将得到标准的护理。 在强化治疗阶段（第 1-2 个月），他们将接受；口服异烟肼 5 毫克/千克/天 + 标准剂量的利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。 在治疗的延续阶段（第 3 至 6 个月），他们将接受；口服异烟肼 5mg/kg/天 + 标准剂量的利福平 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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估算按 NAT2 组分层的异烟肼最大浓度
大体时间：治疗第 4 周
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最大浓度 (Cmax)
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治疗第 4 周
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估计按 NAT2 组分层的异烟肼浓度-时间曲线下面积
大体时间：治疗第 4 周
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浓度-时间曲线下面积 (AUC)
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治疗第 4 周
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估计按 NAT2 组分层的异烟肼清除率
大体时间：治疗第 4 周
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清除率（升/小时）
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治疗第 4 周
|
|
估计按 NAT2 组分层的异烟肼分布容积
大体时间：治疗第 4 周
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分布容积 (L)
|
治疗第 4 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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药物性肝毒性
大体时间：直至治疗第 8 周
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ALT 或总胆红素 2 级或更高升高（药物引起的肝毒性）
|
直至治疗第 8 周
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其他与药物相关的不良事件
大体时间：直至治疗第 8 周
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其他 2 级或更高级别的不良事件
|
直至治疗第 8 周
|
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周围神经病变
大体时间：直至治疗第 8 周
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2 级或更高级别的周围神经病变
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直至治疗第 8 周
|
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第 8 周痰培养转阴
大体时间：直至治疗第 8 周
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保持痰液阳性的患者比例
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直至治疗第 8 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD、Infectious Diseases Institute-Kampala
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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- Sekaggya-Wiltshire C, von Braun A, Lamorde M, Ledergerber B, Buzibye A, Henning L, Musaazi J, Gutteck U, Denti P, de Kock M, Jetter A, Byakika-Kibwika P, Eberhard N, Matovu J, Joloba M, Muller D, Manabe YC, Kamya MR, Corti N, Kambugu A, Castelnuovo B, Fehr JS. Delayed Sputum Culture Conversion in Tuberculosis-Human Immunodeficiency Virus-Coinfected Patients With Low Isoniazid and Rifampicin Concentrations. Clin Infect Dis. 2018 Aug 16;67(5):708-716. doi: 10.1093/cid/ciy179.
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- Burhan E, Ruesen C, Ruslami R, Ginanjar A, Mangunnegoro H, Ascobat P, Donders R, van Crevel R, Aarnoutse R. Isoniazid, rifampin, and pyrazinamide plasma concentrations in relation to treatment response in Indonesian pulmonary tuberculosis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):3614-9. doi: 10.1128/AAC.02468-12. Epub 2013 May 20.
- Peloquin CA, Nitta AT, Burman WJ, Brudney KF, Miranda-Massari JR, McGuinness ME, Berning SE, Gerena GT. Low antituberculosis drug concentrations in patients with AIDS. Ann Pharmacother. 1996 Sep;30(9):919-25. doi: 10.1177/106002809603000901.
- Sekaggya-Wiltshire C, von Braun A, Scherrer AU, Manabe YC, Buzibye A, Muller D, Ledergerber B, Gutteck U, Corti N, Kambugu A, Byakika-Kibwika P, Lamorde M, Castelnuovo B, Fehr J, Kamya MR. Anti-TB drug concentrations and drug-associated toxicities among TB/HIV-coinfected patients. J Antimicrob Chemother. 2017 Apr 1;72(4):1172-1177. doi: 10.1093/jac/dkw534.
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- Zaid RB, Nargis M, Neelotpol S, Sayeed MA, Banu A, Shurovi S, Hassan KN, Salimullah M, Ali L, Azad Khan AK. Importance of acetylator phenotype in the identity of Asian populations. Hum Biol. 2007 Jun;79(3):363-8. doi: 10.1353/hub.2007.0041.
- Meier C, Brauchli YB, Jick SS, Kraenzlin ME, Meier CR. Use of depot medroxyprogesterone acetate and fracture risk. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Nov;95(11):4909-16. doi: 10.1210/jc.2010-0032. Epub 2010 Aug 4.
- Migliori GB, Raviglione MC, Schaberg T, Davies PD, Zellweger JP, Grzemska M, Mihaescu T, Clancy L, Casali L. Tuberculosis management in Europe. Task Force of the European Respiratory Society (ERS), the World Health Organisation (WHO) and the International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) Europe Region. Eur Respir J. 1999 Oct;14(4):978-92. doi: 10.1183/09031936.99.14497899. No abstract available.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2021年12月7日
初级完成 (预期的)
2022年3月30日
研究完成 (预期的)
2022年6月30日
研究注册日期
首次提交
2021年10月1日
首先提交符合 QC 标准的
2021年11月17日
首次发布 (实际的)
2021年11月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年1月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年1月19日
最后验证
2021年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IDI SRC Ref:16/2020
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
个别患者数据 (IPD) 将根据研究人员的合理要求提供给其他研究人员进行进一步分析或荟萃分析。
IPD 共享时间框架
研究结果发表后 6 个月。
IPD 共享访问标准
直接向调查人员提出请求。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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