Дозирование изониазида при ТБ-ВИЧ на основе фармакогенетики (PHINX)
Испытание фазы II для описания фармакокинетики, безопасности и эффективности фармакогенетического дозирования изониазида у пациентов с ВИЧ-ассоциированным ТБ
Текущее лечение туберкулеза, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), хотя и способно обеспечить 85% излечений, имеет ограничения, в частности, лекарственные взаимодействия, токсичность и длительную продолжительность лечения, что увеличивает вероятность несоблюдения режима лечения.
Субтерапевтические концентрации изониазида были продемонстрированы в нескольких исследованиях, включая нашу предыдущую работу, проведенную среди больных туберкулезом, получавших стандартную дозу (5 мг/кг) изониазида. Исследователи обнаружили, что у 78% пациентов с ВИЧ концентрация изониазида была ниже рекомендуемого порога. Этому могут способствовать мальабсорбция, межлекарственные взаимодействия, плохая приверженность лечению из-за большого количества таблеток. Фармакогенетическая изменчивость может усугубить эти факторы; Изониазид демонстрирует индивидуальные различия в концентрациях в сыворотке и клиренсе из-за различий в индивидуальном статусе ацетиляторов.
В то время как пациенты, которые медленно метаболизируют изониазид (медленные ацетиляторы), подвержены более высокому риску высоких концентраций препарата и токсичности, быстрые ацетиляторы с большей вероятностью будут иметь субтерапевтические концентрации изониазида.
В других исследованиях недостаточное воздействие изониазида, одного из основных препаратов для лечения туберкулеза, было связано с задержкой выведения мокроты, развитием лекарственной устойчивости и неэффективностью лечения.
Изониазид метаболизируется ферментом N-ацетилтрансферазой, которая, в свою очередь, контролируется геном N-ацетилтрансферазы-2 (NAT-2). Полиморфизмы в этом гене ответственны за фенотипы N-ацетилирования, при этом распределение быстрых, промежуточных и медленных ацетилаторов NAT-2 сильно варьирует, особенно среди африканских популяций.
Учитывая, что статус ацетилятора NAT2 объясняет большую часть вариабельности воздействия изониазида, знание статуса NAT2 может быть более простым способом выбора правильной дозы для отдельных пациентов. Поэтому исследователи будут назначать более высокие дозы быстродействующим ацетиляторам и сравнивать фармакокинетику изониазида у этих пациентов с медленными ацетиляторами, получающими стандартную дозу, которые с большей вероятностью уже достигают целевых концентраций.
Обзор исследования
Подробное описание
Генотипирование N-ацетилтрансферазы будет проводиться у ВИЧ-инфицированных пациентов с диагнозом ТБ. Медленные ацетиляторы будут начаты со стандартной дозой изониазида (5 мг/кг), а быстрые и промежуточные ацетиляторы будут начаты с 10 мг/кг изониазида. Все остальные противотуберкулезные препараты будут даваться в стандартных дозах.
Мониторинг токсичности будет проводиться каждые две недели (включая АЛТ и скрининг на периферическую невропатию), а концентрации изониазида будут измеряться через четыре недели после начала лечения через 30 минут, 1 час, 30 минут и 4 часа после наблюдаемого приема препарата.
Пациенты будут продолжать принимать стандартную дозу изониазида после завершения первых 8 недель лечения (интенсивная фаза).
Посев мокроты на микобактерии будет проводиться на исходном уровне, на 2-й, 4-й и 8-й неделе. Результаты лечения туберкулеза будут оцениваться через 6 месяцев лечения.
Нелинейное моделирование смешанных эффектов будет использоваться для моделирования данных PK-PD с учетом клинических и демографических факторов, таких как возраст, пол и ИМТ. Исследователи разработают модель для определения популяционных параметров изониазида (например, клиренса, константы скорости всасывания и объема распределения) и вариабельности этих основных фармакокинетических параметров. Затем исследователи будут использовать модель для получения вторичных фармакокинетических параметров, а именно площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) и максимальных концентраций (Cmax) изониазида для каждого участника. Исследователи будут сравнивать фармакокинетические параметры изониазида у быстрых/промежуточных ацетиляторов, принимающих 10 мг/кг, и медленных ацетиляторов, принимающих 5 мг/кг изониазида.
В дополнение к основным целям исследования исследователи также будут сравнивать ФК у пациентов в группе дозирования изониазида под контролем PG с пациентами в исторической когорте при сопоставлении статуса NAT2, возраста и пола. В исторической когорте было выполнено генотипирование ацетилятора NAT-2, но пациенты получали стандартную дозировку независимо от статуса ацетилятора NAT-2. В этом испытании исследователи будут использовать управляемую фармакогенетическую терапию для всех участников. Таким образом, исследователи смогут сравнить приведенные выше фармакокинетические данные, безопасность и эффективность у пациентов, получавших и не получавших фармакогенетическую терапию.
Исследователи будут использовать модели PK-PD для описания взаимосвязи между концентрациями и фармакодинамическими данными (включая токсичность и конверсию мокроты на 8-й неделе) у пациентов, получающих различные дозы. В дополнение к этому исследователи также проведут такое же сравнение для пациентов в этом исследовании и тех, кто не получал терапию под контролем PG из исторической когорты. Исследователи также будут сравнивать количество нежелательных явлений 3-5 степени и время до конверсии посева мокроты у пациентов, получавших и не получавших терапию под контролем PG, при сопоставлении статуса NAT2, возраста и пола.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
- Номер телефона: 256772479791
- Электронная почта: csekaggya@idi.co.ug
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: David Meya, MBChB, PhD
- Номер телефона: 256772543730
- Электронная почта: dmeya@idi.co.ug
Места учебы
-
-
-
Kampala, Уганда, 256
- Рекрутинг
- Infectious Diseases Institute
-
Контакт:
- Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
- Электронная почта: csekaggya@idi.co.ug
-
Главный следователь:
- Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что субъект (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
- Субъекты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
- Возраст ≥18 лет
- Бактериологически подтвержденный туберкулез легких (определяется с помощью Xpert, посева или микроскопии)
- Подтвержденная инфекция ВИЧ-1.
- На момент включения в курс лечения от ТБ в течение ≤ 7 дней (в течение этого времени ожидается, что у пациента все еще будут присутствовать микобактерии в мокроте, и он предоставит достаточно времени для проведения процедур скрининга)
Критерий исключения:
- Туберкулезная инфекция любого органа/систем, требующая противотуберкулезного лечения более 6 месяцев
- Беременность
- Декомпенсированное заболевание печени и/или уровень аминотрансфераз >2,5 x ULN
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Быстрые/промежуточные ацетиляторы
Участники этой группы имеют статус быстрого/промежуточного ацетилятора по результатам генотипирования NAT2. В интенсивной фазе (1-2 месяца) лечения они будут получать; Пероральный изониазид 10 мг/кг/день + рифампицин, этамбутол и пиразинамид в стандартной дозе. В фазе продолжения (3–6 месяцев) лечения они будут получать; Пероральный изониазид 5 мг/кг/день + рифампицин в стандартной дозе |
Высокая доза изониазида
Другие имена:
|
|
Без вмешательства: Медленные ацетиляторы
Участники этой группы имеют статус медленного ацетилятора из-за генотипирования NAT2. Они получат стандартный уход. В интенсивной фазе (1-2 месяца) лечения они будут получать; Пероральный изониазид 5 мг/кг/день + рифампицин, этамбутол и пиразинамид в стандартной дозе. В фазе продолжения (3–6 месяцев) лечения они будут получать; Пероральный изониазид 5 мг/кг/день + рифампицин в стандартной дозе |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оцените максимальные концентрации изониазида, стратифицированные по группе NAT2
Временное ограничение: 4 неделя лечения
|
Максимальные концентрации (Cmax)
|
4 неделя лечения
|
|
Оцените площадь под кривой зависимости концентрации изониазида от времени, стратифицированной по группе NAT2.
Временное ограничение: 4 неделя лечения
|
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC)
|
4 неделя лечения
|
|
Оцените клиренс изониазида, стратифицированный по группе NAT2.
Временное ограничение: 4 неделя лечения
|
Клиренс (л/ч)
|
4 неделя лечения
|
|
Оценить объем распределения изониазида по группам NAT2
Временное ограничение: 4 неделя лечения
|
Объем распределения (л)
|
4 неделя лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Лекарственная гепатотоксичность
Временное ограничение: До 8 недели лечения
|
Повышение АЛТ или общего билирубина 2 степени или выше (лекарственная гепатотоксичность)
|
До 8 недели лечения
|
|
Другие побочные эффекты, связанные с приемом лекарств
Временное ограничение: До 8 недели лечения
|
Другие нежелательные явления 2 степени или выше
|
До 8 недели лечения
|
|
Периферическая невропатия
Временное ограничение: До 8 недели лечения
|
Периферическая невропатия 2 степени или выше
|
До 8 недели лечения
|
|
Конверсия посева мокроты на 8 неделе
Временное ограничение: До 8 недели лечения
|
Доля пациентов, у которых остается положительная мокрота
|
До 8 недели лечения
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Christine Sekaggya-Wiltshire, MBChB, PhD, Infectious Diseases Institute-Kampala
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Jindani A, Aber VR, Edwards EA, Mitchison DA. The early bactericidal activity of drugs in patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis. 1980 Jun;121(6):939-49. doi: 10.1164/arrd.1980.121.6.939. No abstract available.
- Sekaggya-Wiltshire C, von Braun A, Lamorde M, Ledergerber B, Buzibye A, Henning L, Musaazi J, Gutteck U, Denti P, de Kock M, Jetter A, Byakika-Kibwika P, Eberhard N, Matovu J, Joloba M, Muller D, Manabe YC, Kamya MR, Corti N, Kambugu A, Castelnuovo B, Fehr JS. Delayed Sputum Culture Conversion in Tuberculosis-Human Immunodeficiency Virus-Coinfected Patients With Low Isoniazid and Rifampicin Concentrations. Clin Infect Dis. 2018 Aug 16;67(5):708-716. doi: 10.1093/cid/ciy179.
- Park JS, Lee JY, Lee YJ, Kim SJ, Cho YJ, Yoon HI, Lee CT, Song J, Lee JH. Serum Levels of Antituberculosis Drugs and Their Effect on Tuberculosis Treatment Outcome. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Oct 12;60(1):92-8. doi: 10.1128/AAC.00693-15. Print 2016 Jan.
- Burhan E, Ruesen C, Ruslami R, Ginanjar A, Mangunnegoro H, Ascobat P, Donders R, van Crevel R, Aarnoutse R. Isoniazid, rifampin, and pyrazinamide plasma concentrations in relation to treatment response in Indonesian pulmonary tuberculosis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):3614-9. doi: 10.1128/AAC.02468-12. Epub 2013 May 20.
- Peloquin CA, Nitta AT, Burman WJ, Brudney KF, Miranda-Massari JR, McGuinness ME, Berning SE, Gerena GT. Low antituberculosis drug concentrations in patients with AIDS. Ann Pharmacother. 1996 Sep;30(9):919-25. doi: 10.1177/106002809603000901.
- Sekaggya-Wiltshire C, von Braun A, Scherrer AU, Manabe YC, Buzibye A, Muller D, Ledergerber B, Gutteck U, Corti N, Kambugu A, Byakika-Kibwika P, Lamorde M, Castelnuovo B, Fehr J, Kamya MR. Anti-TB drug concentrations and drug-associated toxicities among TB/HIV-coinfected patients. J Antimicrob Chemother. 2017 Apr 1;72(4):1172-1177. doi: 10.1093/jac/dkw534.
- McIlleron H, Rustomjee R, Vahedi M, Mthiyane T, Denti P, Connolly C, Rida W, Pym A, Smith PJ, Onyebujoh PC. Reduced antituberculosis drug concentrations in HIV-infected patients who are men or have low weight: implications for international dosing guidelines. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):3232-8. doi: 10.1128/AAC.05526-11. Epub 2012 Mar 12.
- Adams LV, Mahlalela N, Talbot EA, Pasipamire M, Ginindza S, Calnan M, Haumba S. High completion rates of isoniazid preventive therapy among persons living with HIV in Swaziland. Int J Tuberc Lung Dis. 2017 Oct 1;21(10):1127-1132. doi: 10.5588/ijtld.16.0946.
- World Health Organization, Guildelines for treatment of Tuberculosis. 2013.
- Han T. Effectiveness of standard short-course chemotherapy for treating tuberculosis and the impact of drug resistance on its outcome. JBI Libr Syst Rev. 2006;4(3):1-27. doi: 10.11124/01938924-200604030-00001.
- Chideya S, Winston CA, Peloquin CA, Bradford WZ, Hopewell PC, Wells CD, Reingold AL, Kenyon TA, Moeti TL, Tappero JW. Isoniazid, rifampin, ethambutol, and pyrazinamide pharmacokinetics and treatment outcomes among a predominantly HIV-infected cohort of adults with tuberculosis from Botswana. Clin Infect Dis. 2009 Jun 15;48(12):1685-94. doi: 10.1086/599040.
- Ding J, Thuy Thuong Thuong N, Pham TV, Heemskerk D, Pouplin T, Tran CTH, Nguyen MTH, Nguyen PH, Phan LP, Nguyen CVV, Thwaites G, Tarning J. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Intensive Antituberculosis Treatment of Tuberculous Meningitis. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr;107(4):1023-1033. doi: 10.1002/cpt.1783. Epub 2020 Feb 29.
- Sloan D: Pharmacokinetic Variability in TB Therapy: Associations with HIV and Effect on Outcome. In: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, Massachusetts, U.S.A; 2014
- Mah A, Kharrat H, Ahmed R, Gao Z, Der E, Hansen E, Long R, Kunimoto D, Cooper R. Serum drug concentrations of INH and RMP predict 2-month sputum culture results in tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2015 Feb;19(2):210-5. doi: 10.5588/ijtld.14.0405.
- Cordes H, Thiel C, Aschmann HE, Baier V, Blank LM, Kuepfer L. A Physiologically Based Pharmacokinetic Model of Isoniazid and Its Application in Individualizing Tuberculosis Chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Sep 23;60(10):6134-45. doi: 10.1128/AAC.00508-16. Print 2016 Oct.
- Katiyar SK, Bihari S, Prakash S, Mamtani M, Kulkarni H. A randomised controlled trial of high-dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2008 Feb;12(2):139-45.
- Denti P, Jeremiah K, Chigutsa E, Faurholt-Jepsen D, PrayGod G, Range N, Castel S, Wiesner L, Hagen CM, Christiansen M, Changalucha J, McIlleron H, Friis H, Andersen AB. Pharmacokinetics of Isoniazid, Pyrazinamide, and Ethambutol in Newly Diagnosed Pulmonary TB Patients in Tanzania. PLoS One. 2015 Oct 26;10(10):e0141002. doi: 10.1371/journal.pone.0141002. eCollection 2015.
- Aklillu E, Carrillo JA, Makonnen E, Bertilsson L, Djordjevic N. N-Acetyltransferase-2 (NAT2) phenotype is influenced by genotype-environment interaction in Ethiopians. Eur J Clin Pharmacol. 2018 Jul;74(7):903-911. doi: 10.1007/s00228-018-2448-y. Epub 2018 Mar 27.
- Zaid RB, Nargis M, Neelotpol S, Sayeed MA, Banu A, Shurovi S, Hassan KN, Salimullah M, Ali L, Azad Khan AK. Importance of acetylator phenotype in the identity of Asian populations. Hum Biol. 2007 Jun;79(3):363-8. doi: 10.1353/hub.2007.0041.
- Meier C, Brauchli YB, Jick SS, Kraenzlin ME, Meier CR. Use of depot medroxyprogesterone acetate and fracture risk. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Nov;95(11):4909-16. doi: 10.1210/jc.2010-0032. Epub 2010 Aug 4.
- Migliori GB, Raviglione MC, Schaberg T, Davies PD, Zellweger JP, Grzemska M, Mihaescu T, Clancy L, Casali L. Tuberculosis management in Europe. Task Force of the European Respiratory Society (ERS), the World Health Organisation (WHO) and the International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) Europe Region. Eur Respir J. 1999 Oct;14(4):978-92. doi: 10.1183/09031936.99.14497899. No abstract available.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Антиметаболиты
- Гиполипидемические агенты
- Агенты, регулирующие уровень липидов
- Антибактериальные агенты
- Противотуберкулезные агенты
- Ингибиторы синтеза жирных кислот
- Изониазид
Другие идентификационные номера исследования
- IDI SRC Ref:16/2020
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .