NAFLおよびNASHにおける血小板炎症反応の特徴付け
研究の主な目的は、血小板活性化のどの特徴が NAFL から NASH への進行の根底にある炎症反応を促進するかを特定することです。
したがって、調査員たちは次のことを計画しています。
- NAFL患者とNASH患者における血小板の炎症表現型を特徴づけて比較する
- NAFL対NASHにおいてITAM/ITIM共役受容体によって制御されるシグナル伝達経路が調節不全であるかどうか、またどのように調節不全であるかを研究すること。第2の目的として、研究者らはNAFL患者とNASH患者のサブセットにおける2、4、6時間後の血小板活性化と炎症反応を分析する。高脂肪食の摂取から、血小板の炎症表現型が食後の血漿脂質によって促進されるかどうか、またどのように促進されるかをテストします。
調査の概要
詳細な説明
背景 非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、世界中で最もよく見られる肝臓疾患の 1 つです。 NAFLD は、(i) 非アルコール性脂肪肝 (NAFL) とも呼ばれる単純性脂肪肝、および (ii) 非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) を含む一連の肝疾患です。
5%を超える脂肪肝が存在する場合、患者はNAFLを患っていると考えられます。 脂肪変性が肝細胞のバルーニング変性および小葉の炎症とともに存在する場合、患者は NASH を患っていると考えられます。 NAFLD 患者の約 20% が NASH を患っています。
時間の経過とともに、NAFLD は肝硬変に進行し、最終的には肝細胞癌 (HCC) に進行する可能性があり、NASH 患者のより多くの割合 (20%) が発生します。
血小板は、心臓血管系の完全性を継続的に監視し、維持する特殊な血液細胞です。 血小板は、止血における確立された役割を超えて、生理活性分子を放出したり白血球と相互作用したりすることにより、炎症反応や組織のリモデリングに積極的に関与していることが最近示されています。
肝臓と血小板の関係は非常に複雑です。 生理学的条件では、肝臓はトロンボポエチンを生成することによって血小板数を調節し、老化した血小板を除去することによって血小板の寿命を調節します。 病理学的状態では、血小板が肝臓の炎症や慢性疾患の制御に重要な役割を果たしているという証拠が増えています。 TGF-β、血小板由来成長因子β（PDGF-β）、CXCL4などの血小板由来サイトカインは肝線維化を促進し、血小板数は肝線維症の代用マーカーとして長年使用されてきました（FIB- 4 インデックス）。 最近の研究では、NASH 患者の肝類洞で血小板数と血小板凝集が増加していることが実証されています。 マウスモデルによって得られた機構的な洞察は、NAFLD 進行における血小板の役割が免疫細胞との相互作用を介して媒介されることを示唆しています。 肝臓の血小板定着は、肝臓類洞の内側を覆う特殊なマクロファージ (クッパー細胞) との相互作用によって媒介され、これはサイトカインの放出と代謝を通じて NASH の進行を促進する CD8+ T 細胞と NKT 細胞の動員にとって重要なステップです。肝細胞の再プログラミング。 NASH の発症とその後の肝硬変および HCC への進行における血小板の重要性は、小規模なパイロットケーススタディでアスピリンとクロピドグレルの組み合わせで血小板を阻害することによってヒトで確認されています。
異なるシグナル伝達経路が血小板の止血機能と炎症機能を調節していることを示唆する証拠が増えている。 例えば、血小板ITAM-(GPVI、CLEC2)およびITIM-(PECAM-1、TLT-1)共役受容体は、血小板炎症反応を調節するが、止血にはあまり役割を持たない。 したがって、止血を損なうことなくNAFLDの進行を制限する戦略として血小板の炎症反応を標的にすることが考えられる。
仮説 提案されたプロジェクトの包括的な仮説は、血小板が炎症状態を増幅させ、NAFL から NASH への進行を促進するというものです。
血小板は、生理活性化合物を放出し、白血球との異型相互作用を確立することによって炎症反応に関与します。 しかし、慢性肝疾患におけるこれらのメカニズムはほとんど理解されておらず、主にマウスを用いて研究されてきました。
私たちの作業モデルは、NAFLD 患者の肝臓にドッキングした血小板が炎症誘発性サイトカインを放出することで炎症状態を増幅し、その結果、肝臓類洞の白血球を動員して活性化するというものです。 白血球と血小板からの複合刺激は、肝細胞の代謝の再プログラミングを引き起こし、NASH に進行すると考えられます。 これに関連して、研究者らは、炎症部位における血小板活性化の調節に決定的に関与している、GPVIおよびCLEC-2、ならびにそれらの阻害性対応物であるPECAM-1およびTLT-1の重要な役割を特定することを期待している。
研究者らは、血小板の炎症反応の特徴が、NASHの進行および新規の治療標的に対する高感度かつ性別特異的なバイオマーカーとなる可能性があると予想している。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Lucia Stefanini, PhD
- 電話番号：+390649972018
- メール：lucia.stefanini@uniroma1.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Stefano Ginanni Corradini, MD
- 電話番号：+390649972018
- メール：stefano.corradini@uniroma1.it
研究場所
-
-
-
Rome、イタリア、00161
- まだ募集していません
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
-
コンタクト：
- STEFANIA BASILI, MD
- 電話番号：3393452523
- メール：stefania.basili@uniroma1.it
-
コンタクト：
- Roberto Cangemi, MD
- 電話番号：+393358093936
- メール：roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Rome、イタリア、00161
- 募集
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
-
主任研究者：
- Stefania Basili, MD
-
コンタクト：
- Stefania Basili, MD
- 電話番号：+390649972018
- メール：stefania.basili@uniroma1.it
-
副調査官：
- Lucia Stefanini, PHD
-
コンタクト：
- Roberto Cangemi, MD
- 電話番号：+390649972018
- メール：roberto.cangemi@uniroma1.it
-
副調査官：
- Manuela Merli, MD
-
副調査官：
- Roberto Carnevale, PHD
-
副調査官：
- Vincenzo Cardinale, MD
-
主任研究者：
- Stefano Ginanni Corradini, MD
-
副調査官：
- Maria Del Ben, MD
-
副調査官：
- Paola Andreozzi, MF
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 18歳以上
- 書面によるインフォームドコンセント
- 男女
- EASL ガイドライン 2016 に基づく NAFL および NASH の患者。
除外基準:
- 抗血小板薬または抗凝固薬を服用している患者
- 重度の免疫抑制が報告されている
- コントロールされていない 2 型糖尿病 (HbA1c >7.0 %)
- PPAR-ガンマおよびPPAR-アルファアゴニストを投与されている患者
- 非代償性肝硬変は、以下の特徴のうち少なくとも 1 つが存在するものとして定義されます: 現在または過去の肝硬変の合併症 (例、肝硬変)。 腹水、静脈瘤性消化管出血、肝性脳症）、高ビリルビン血症の存在（>2 mg/dl）、低アルブミン血症（<3.2 g/dl）、INR延長（>1.7）、血小板数の低下、内視鏡検査での胃食道静脈瘤。
- 余命3か月未満の既存の病状
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
|
ナッシュグループ
非アルコール性脂肪性肝炎患者(n=22)を募集した。
|
NAFL (n=11) および NASH (n=11) 患者のサブセットでは、静脈血サンプルも摂取後 2 (T0+2h)、4 (T0+4h)、および 6 (T0+6h) 時間後に採取されます。高脂肪の食事。
|
|
ナフルグループ
非アルコール性脂肪肝患者を募集(n=22)。
|
NAFL (n=11) および NASH (n=11) 患者のサブセットでは、静脈血サンプルも摂取後 2 (T0+2h)、4 (T0+4h)、および 6 (T0+6h) 時間後に採取されます。高脂肪の食事。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
NAFLDおよびNASH患者の全血中の血小板-白血球凝集体の濃度（白血球に結合した血小板の蛍光強度中央値-MFI-として評価）
時間枠：1年
|
血小板白血球凝集体は、血小板活性化の高感度な代用マーカーです。
血小板白血球凝集体のレベルは、採取後 30 分以内に、抗凝固処理された全血で直接測定されます。
研究者らは、マルチカラー フローサイトメトリーによって、血小板の特異的マーカーである CD41a に対して陽性に染色された白血球の割合を検出します。
研究者らは、NASH 患者と NAFLD 患者の間で、血小板白血球凝集体に関連する 10% の差異が検出されることを期待しています。
|
1年
|
協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：STEFANIA BASILI, MD、SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。