Karakterisering av trombocytinflammatorisk respons i NAFL och NASH
Det primära syftet med studien är att identifiera vilka egenskaper hos trombocytaktivering som främjar det inflammatoriska svaret som ligger till grund för progressionen från NAFL till NASH.
Därför planerar utredarna:
- Att karakterisera och jämföra den trombocytinflammatoriska fenotypen hos NAFL vs NASH-patienter
- Att studera om och hur signalvägarna som kontrolleras av ITAM/ITIM-kopplade receptorer är dysreglerade i NAFL vs NASH Som ett sekundärt mål kommer utredarna att analysera trombocytaktivering och inflammatoriskt svar i en undergrupp av NAFL- och NASH-patienter efter 2, 4 och 6 timmar från konsumtion av en fettrik måltid för att testa om och hur den inflammatoriska fenotypen för blodplättar främjas av postprandiala plasmalipider.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Bakgrund Nonalcoholic fatty lever Disease (NAFLD) är en av de vanligaste leversjukdomarna i världen. NAFLD är ett spektrum av leversjukdomar inklusive (i) enkel leversteatos även kallad Non-Alcoholic Fatty Liver (NAFL) och (ii) Non-alcoholic SteatoHepatit (NASH).
När mer än 5 % leversteatos är närvarande, anses patienter ha NAFL. Om steatos är närvarande tillsammans med degeneration av hepatocyter och lobular inflammation, anses patienter ha NASH. Cirka 20 % av patienterna med NAFLD har NASH.
Med tiden kan NAFLD utvecklas till cirros och i slutändan till hepatocellulärt karcinom (HCC) med en större andel NASH-patienter (20%).
Blodplättar är specialiserade blodkroppar som kontinuerligt övervakar och bevarar det kardiovaskulära systemets integritet. Utöver deras väletablerade roll i hemostas, har blodplättar nyligen visat sig aktivt delta i det inflammatoriska svaret och i vävnadsremodellering, genom att frisätta bioaktiva molekyler och genom att interagera med leukocyter.
Relationen lever-trombocyter är mycket komplex. Under fysiologiska tillstånd reglerar levern trombocytantalet genom att producera trombopoietin och trombocyternas livslängd genom att avlägsna åldrade trombocyter. Under patologiska tillstånd visar ökande bevis att blodplättar har en viktig roll för att reglera leverinflammation och kronisk sjukdom. Blodplättshärledda cytokiner, såsom TGF-β, trombocythärledd tillväxtfaktor-β (PDGF-β) och CXCL4, främjar leverfibros, och antalet blodplättar har använts i många år som en surrogatmarkör för leverfibros (FIB- 4 index). Nyligen genomförda studier visar att trombocytantal och trombocytaggregation ökar i leversinusoider hos NASH-patienter. Mekanistiska insikter från musmodeller tyder på att trombocyternas roll i NAFLD-progression förmedlas genom interaktion med immunceller. Trombocytkolonisering av levern medieras genom interaktion med specialiserade makrofager som kantar leversinusoiderna (Kupffer-celler) och det är ett kritiskt steg för rekryteringen av CD8+ T-celler och NKT-celler, som driver NASH-progression genom frisättning av cytokiner och metabola omprogrammering av hepatocyter. Trombocyternas betydelse för utvecklingen av NASH och efterföljande progression till cirros och HCC har bekräftats hos människor genom att hämma trombocyter med en kombination av aspirin och klopidogrel i en liten pilotfallsstudie.
Det finns allt fler bevis som tyder på att distinkta signalvägar reglerar blodplättarnas hemostatiska och inflammatoriska funktion. Till exempel reglerar trombocyternas ITAM- (GPVI, CLEC2) och ITIM- (PECAM-1, TLT-1) kopplade receptorer det inflammatoriska svaret på blodplättarna men har en mindre roll i hemostas. Sålunda skulle man kunna tänka sig att inrikta sig på det inflammatoriska svaret av trombocyter som en strategi för att begränsa progressionen av NAFLD, utan att undergräva hemostas.
Hypoteser Den övergripande hypotesen för det föreslagna projektet är att trombocyter förstärker det inflammatoriska tillståndet som driver utvecklingen från NAFL till NASH.
Blodplättar deltar i det inflammatoriska svaret genom att frisätta bioaktiva föreningar och etablera heterotypiska interaktioner med leukocyter. Dessa mekanismer i samband med kronisk leversjukdom är dock dåligt förstådda och har studerats främst på möss.
Vår arbetsmodell är att trombocyter dockade i levern hos NAFLD-patienter förstärker det inflammatoriska tillståndet genom att frisätta pro-inflammatoriska cytokiner, som i sin tur rekryterar och aktiverar leukocyter i leverns sinusoider. Kombinerade stimuli från leukocyter och blodplättar skulle sedan leda till metabolisk omprogrammering av hepatocyter och progression till NASH. I detta sammanhang förväntar sig utredarna att identifiera en viktig roll för GPVI och CLEC-2 och deras hämmande motsvarigheter PECAM-1 och TLT-1, som är kritiskt inblandade i regleringen av trombocytaktivering vid inflammationsställen.
Utredarna förutser att egenskaperna hos det inflammatoriska svaret på blodplättar kan vara både känsliga och könsspecifika biomarkörer för NASH-progression och nya terapeutiska mål.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Lucia Stefanini, PhD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: lucia.stefanini@uniroma1.it
Studera Kontakt Backup
- Namn: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: stefano.corradini@uniroma1.it
Studieorter
-
-
-
Rome, Italien, 00161
- Har inte rekryterat ännu
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
-
Kontakt:
- STEFANIA BASILI, MD
- Telefonnummer: 3393452523
- E-post: stefania.basili@uniroma1.it
-
Kontakt:
- Roberto Cangemi, MD
- Telefonnummer: +393358093936
- E-post: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Rome, Italien, 00161
- Rekrytering
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
-
Huvudutredare:
- Stefania Basili, MD
-
Kontakt:
- Stefania Basili, MD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: stefania.basili@uniroma1.it
-
Underutredare:
- Lucia Stefanini, PHD
-
Kontakt:
- Roberto Cangemi, MD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Underutredare:
- Manuela Merli, MD
-
Underutredare:
- Roberto Carnevale, PHD
-
Underutredare:
- Vincenzo Cardinale, MD
-
Huvudutredare:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
-
Underutredare:
- Maria Del Ben, MD
-
Underutredare:
- Paola Andreozzi, MF
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 18 år eller äldre
- Skriftligt informerat samtycke
- Båda könen
- Patienter med NAFL och NASH enligt EASL Guidelines 2016.
Exklusions kriterier:
- Patienter på blodplättsdämpande eller antikoagulerande läkemedel
- Rapporterad allvarlig immunsuppression
- Okontrollerad diabetes mellitus typ 2 (HbA1c >7,0 %)
- Patienter som får PPAR-gamma- och PPAR-alfa-agonister
- Okompenserad cirros definieras som närvaron av minst en av följande egenskaper: nuvarande eller tidigare cirroskomplikationer (t.ex. ascites, variceal gastrointestinal blödning, leverencefalopati), närvaro av hyperbilirubinemi (>2 mg/dl), hypoalbuminemi (<3,2 g/dl), förlängd INR (>1,7), lågt antal trombocyter, gastroesofageala varicer vid endoskopi.
- redan existerande medicinskt tillstånd med en förväntad livslängd på mindre än 3 månader
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
NASH-GRUPPEN
Rekryterade (n=22) patienter med icke-alkoholisk steatohepatit.
|
I en delmängd av NAFL (n=11) och NASH (n=11) kommer även venösa blodprover från patienter att tas 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) och 6 (T0+6h) timmar efter intag av en hög fetthalt måltid.
|
|
NAFL GROUP
Rekryterade (n=22) patienter med alkoholfri fettlever.
|
I en delmängd av NAFL (n=11) och NASH (n=11) kommer även venösa blodprover från patienter att tas 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) och 6 (T0+6h) timmar efter intag av en hög fetthalt måltid.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Koncentration av trombocyt-leukocytaggregat (utvärderad som median fluorescensintensitet -MFI- av trombocyter bundna till leukocyter) i helblod hos patienter med NAFLD och NASH
Tidsram: 1 år
|
Blodplättsleukocytaggregat är en känslig surrogatmarkör för trombocytaktivering.
Nivån av trombocyt-leukocytaggregat kommer att mätas direkt i antikoagulerat helblod, inom 30 minuter från uttag.
Genom flerfärgsflödescytometri kommer utredarna att upptäcka procentandelen leukocyter som färgas positivt för CD41a, en specifik markör för blodplättar.
Utredarna förväntar sig att upptäcka en relevant skillnad i trombocyt-leukocytaggregat på 10 % mellan NASH- och NAFLD-patienter.
|
1 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 6216
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .