Caracterização da Resposta Inflamatória Plaquetária em NAFL e NASH
O objetivo principal do estudo é identificar quais características da ativação plaquetária promovem a resposta inflamatória subjacente à progressão de NAFL para NASH.
Portanto, os investigadores planejam:
- Caracterizar e comparar o fenótipo inflamatório plaquetário em pacientes com NAFL e NASH
- Estudar se e como as vias de sinalização controladas pelos receptores acoplados a ITAM/ITIM estão desreguladas em NAFL vs NASH do consumo de uma refeição rica em gordura para testar se e como o fenótipo inflamatório plaquetário é promovido por lipídios plasmáticos pós-prandiais.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma das doenças hepáticas mais comumente encontradas em todo o mundo. NAFLD é um espectro de doença hepática, incluindo (i) esteatose hepática simples, também chamada de fígado gorduroso não alcoólico (NAFL) e (ii) esteatohepatite não alcoólica (NASH).
Quando mais de 5% de esteatose hepática está presente, os pacientes são considerados com NAFL. Se a esteatose estiver presente junto com a degeneração balonística dos hepatócitos e a inflamação lobular, os pacientes são considerados como tendo NASH. Cerca de 20% dos pacientes com NAFLD têm NASH.
Com o tempo, a DHGNA pode progredir para cirrose e, finalmente, para carcinoma hepatocelular (HCC) com uma proporção maior de pacientes com NASH (20%).
As plaquetas são células sanguíneas especializadas que monitoram e preservam continuamente a integridade do sistema cardiovascular. Além de seu papel bem estabelecido na hemostasia, recentemente foi demonstrado que as plaquetas participam ativamente da resposta inflamatória e da remodelação tecidual, por meio da liberação de moléculas bioativas e da interação com os leucócitos.
A relação fígado-plaquetas é muito complexa. Em condições fisiológicas, o fígado regula o número de plaquetas produzindo trombopoietina e o tempo de vida das plaquetas eliminando as plaquetas envelhecidas. Em condições patológicas, evidências crescentes demonstram que as plaquetas têm um papel importante na regulação da inflamação hepática e da doença crônica. Citocinas derivadas de plaquetas, como TGF-β, fator de crescimento derivado de plaquetas-β (PDGF-β) e CXCL4, promovem fibrose hepática, e a contagem de plaquetas tem sido usada há muitos anos como um marcador substituto de fibrose hepática (FIB- 4 índice). Estudos recentes demonstram que o número de plaquetas e a agregação plaquetária estão aumentados em sinusóides hepáticos de pacientes com NASH. Os insights mecanísticos fornecidos por modelos de camundongos sugerem que o papel das plaquetas na progressão da DHGNA é mediado pela interação com células imunes. A colonização de plaquetas do fígado é mediada pela interação com macrófagos especializados que revestem os sinusóides hepáticos (células de Kupffer) e é uma etapa crítica para o recrutamento de células T CD8+ e células NKT, que impulsionam a progressão da NASH através da liberação de citocinas e do metabolismo reprogramação dos hepatócitos. A importância das plaquetas no desenvolvimento de NASH e subsequente progressão para cirrose e CHC foi confirmada em humanos pela inibição de plaquetas com uma combinação de aspirina e clopidogrel em um pequeno estudo de caso piloto.
Há evidências crescentes sugerindo que vias de sinalização distintas regulam a função hemostática e inflamatória das plaquetas. Por exemplo, os receptores acoplados às plaquetas ITAM- (GPVI, CLEC2) e ITIM- (PECAM-1, TLT-1) regulam a resposta inflamatória plaquetária, mas têm um papel menor na hemostasia. Assim, pode-se pensar em direcionar a resposta inflamatória plaquetária como uma estratégia para limitar a progressão da DHGNA, sem prejudicar a hemostasia.
Hipóteses A hipótese abrangente do projeto proposto é que as plaquetas amplificam o estado inflamatório que impulsiona a progressão de NAFL para NASH.
As plaquetas participam da resposta inflamatória liberando compostos bioativos e estabelecendo interações heterotípicas com os leucócitos. No entanto, esses mecanismos no contexto da doença hepática crônica são pouco compreendidos e têm sido estudados principalmente em camundongos.
Nosso modelo de trabalho é que as plaquetas ancoradas no fígado de pacientes com DHGNA amplificam o estado inflamatório liberando citocinas pró-inflamatórias, que por sua vez recrutam e ativam leucócitos nos sinusóides hepáticos. Estímulos combinados de leucócitos e plaquetas levariam então à reprogramação metabólica dos hepatócitos e progressão para NASH. Neste contexto, os investigadores esperam identificar um papel importante do GPVI e do CLEC-2 e dos seus homólogos inibitórios PECAM-1 e TLT-1, que estão criticamente implicados na regulação da ativação plaquetária em locais de inflamação.
Os investigadores antecipam que as características da resposta inflamatória plaquetária podem ser biomarcadores sensíveis e específicos do sexo para a progressão da NASH e novos alvos terapêuticos.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Lucia Stefanini, PhD
- Número de telefone: +390649972018
- E-mail: lucia.stefanini@uniroma1.it
Estude backup de contato
- Nome: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Número de telefone: +390649972018
- E-mail: stefano.corradini@uniroma1.it
Locais de estudo
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Rome, Itália, 00161
- Ainda não está recrutando
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
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Contato:
- STEFANIA BASILI, MD
- Número de telefone: 3393452523
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
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Contato:
- Roberto Cangemi, MD
- Número de telefone: +393358093936
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
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Rome, Itália, 00161
- Recrutamento
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
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Investigador principal:
- Stefania Basili, MD
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Contato:
- Stefania Basili, MD
- Número de telefone: +390649972018
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
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Subinvestigador:
- Lucia Stefanini, PHD
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Contato:
- Roberto Cangemi, MD
- Número de telefone: +390649972018
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
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Subinvestigador:
- Manuela Merli, MD
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Subinvestigador:
- Roberto Carnevale, PHD
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Subinvestigador:
- Vincenzo Cardinale, MD
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Investigador principal:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
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Subinvestigador:
- Maria Del Ben, MD
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Subinvestigador:
- Paola Andreozzi, MF
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Com 18 anos ou mais
- Consentimento informado por escrito
- Ambos os sexos
- Pacientes com NAFL e NASH de acordo com as Diretrizes EASL 2016.
Critério de exclusão:
- Pacientes em uso de medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes
- Imunossupressão grave relatada
- Diabetes mellitus não controlado tipo 2 (HbA1c >7,0%)
- Pacientes recebendo agonistas PPAR-gama e PPAR-alfa
- Cirrose descompensada definida como a presença de pelo menos uma das seguintes características: complicações de cirrose atuais ou passadas (p. ascite, sangramento gastrointestinal por varizes, encefalopatia hepática), presença de hiperbilirrubinemia (>2 mg/dl), hipoalbuminemia (<3,2 g/dl), INR prolongado (>1,7), baixa contagem de plaquetas, varizes gastroesofágicas na endoscopia.
- condição médica preexistente com expectativa de vida inferior a 3 meses
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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GRUPO NASH
Pacientes recrutados (n=22) com esteato-hepatite não alcoólica.
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Em um subconjunto de pacientes com NAFL (n=11) e NASH (n=11), também serão coletadas amostras de sangue venoso 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) e 6 (T0+6h) horas após o consumo de um refeição rica em gordura.
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GRUPO NAFL
Pacientes recrutados (n=22) com fígado gorduroso não alcoólico.
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Em um subconjunto de pacientes com NAFL (n=11) e NASH (n=11), também serão coletadas amostras de sangue venoso 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) e 6 (T0+6h) horas após o consumo de um refeição rica em gordura.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração de agregados plaquetas-leucócitos (avaliada como intensidade mediana de fluorescência -MFI- de plaquetas ligadas a leucócitos) em sangue total em pacientes com NAFLD e NASH
Prazo: 1 ano
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Os agregados de leucócitos plaquetários são um marcador substituto sensível da ativação plaquetária.
O nível de agregados plaquetas-leucócitos será medido diretamente no sangue total anticoagulado, até 30 minutos após a retirada.
Por citometria de fluxo multicolorida, os investigadores detectarão a porcentagem de leucócitos que apresentam coloração positiva para CD41a, um marcador específico de plaquetas.
Os investigadores esperam detectar uma diferença relevante nos agregados plaquetas-leucócitos de 10% entre pacientes com NASH e NAFLD.
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 6216
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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