Charakterizace zánětlivé odpovědi krevních destiček u NAFL a NASH

Pozadí Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je jednou z nejčastějších jaterních poruch na celém světě. NAFLD je spektrum onemocnění jater zahrnující (i) prostou jaterní steatózu také nazývanou nealkoholická ztučnělá játra (NAFL) a (ii) nealkoholickou steatohepatitidu (NASH).

Pokud je přítomna více než 5% steatóza jater, jsou pacienti považováni za pacienty s NAFL. Je-li přítomna steatóza spolu s balonující degenerací hepatocytů a lobulárním zánětem, jsou pacienti považováni za pacienty s NASH. Asi 20 % pacientů s NAFLD má NASH.

V průběhu času může NAFLD progredovat do cirhózy a nakonec do hepatocelulárního karcinomu (HCC) s větším podílem pacientů s NASH (20 %).

Krevní destičky jsou specializované krevní buňky, které nepřetržitě monitorují a zachovávají integritu kardiovaskulárního systému. Kromě jejich dobře zavedené úlohy v hemostáze bylo nedávno prokázáno, že krevní destičky se aktivně účastní zánětlivé odpovědi a remodelace tkáně, a to uvolňováním bioaktivních molekul a interakcí s leukocyty.

Vztah játra a krevní destičky je velmi složitý. Za fyziologických podmínek játra regulují počet krevních destiček produkcí trombopoetinu a životnost krevních destiček odstraňováním starých krevních destiček. U patologických stavů stále více důkazů ukazuje, že krevní destičky hrají důležitou roli při regulaci zánětu jater a chronických onemocnění. Cytokiny získané z krevních destiček, jako je TGF-β, růstový faktor-β (PDGF-β) a CXCL4, podporují jaterní fibrózu a počet krevních destiček se po mnoho let používá jako náhradní marker jaterní fibrózy (FIB- 4 index). Nedávné studie ukazují, že počet krevních destiček a agregace krevních destiček jsou zvýšené u jaterních sinusoid pacientů s NASH. Mechanické poznatky poskytnuté myšími modely naznačují, že role krevních destiček v progresi NAFLD je zprostředkována interakcí s imunitními buňkami. Kolonizace jaterních destiček je zprostředkována interakcí se specializovanými makrofágy vystýlajícími jaterní sinusoidy (Kupfferovy buňky) a je to kritický krok pro nábor CD8+ T buněk a NKT buněk, které řídí progresi NASH prostřednictvím uvolňování cytokinů a metabolických procesů. přeprogramování hepatocytů. Význam krevních destiček při rozvoji NASH a následné progresi do cirhózy a HCC byl u lidí potvrzen inhibicí krevních destiček kombinací aspirinu a klopidogrelu v malé pilotní případové studii.

Přibývají důkazy naznačující, že odlišné signální dráhy regulují hemostatickou a zánětlivou funkci krevních destiček. Například destičkové ITAM- (GPVI, CLEC2) a ITIM- (PECAM-1, TLT-1) spřažené receptory regulují zánětlivou odpověď destiček, ale mají menší roli v hemostáze. Dalo by se tedy uvažovat o zacílení na zánětlivou reakci krevních destiček jako o strategii k omezení progrese NAFLD, aniž by došlo k narušení hemostázy.

Hypotézy Zastřešující hypotézou navrhovaného projektu je, že krevní destičky zesilují zánětlivý stav, který řídí progresi z NAFL do NASH.

Krevní destičky se účastní zánětlivé reakce uvolňováním bioaktivních sloučenin a vytvářením heterotypických interakcí s leukocyty. Tyto mechanismy v souvislosti s chronickým onemocněním jater jsou však málo pochopeny a byly studovány především na myších.

Náš pracovní model spočívá v tom, že krevní destičky ukotvené v játrech pacientů s NAFLD zesilují zánětlivý stav uvolňováním prozánětlivých cytokinů, které zase získávají a aktivují leukocyty v jaterních sinusoidách. Kombinované stimuly z leukocytů a krevních destiček by pak vedly k metabolickému přeprogramování hepatocytů a progresi do NASH. V tomto kontextu výzkumníci očekávají, že identifikují důležitou roli GPVI a CLEC-2 a jejich inhibičních protějšků PECAM-1 a TLT-1, které se kriticky podílejí na regulaci aktivace krevních destiček v místech zánětu.

Výzkumníci předpokládají, že rysy zánětlivé reakce krevních destiček by mohly být jak citlivé, tak pohlavně specifické biomarkery pro progresi NASH a nové terapeutické cíle.