Verihiutaleiden tulehdusvasteen karakterisointi NAFL:ssä ja NASH:ssa
Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tunnistaa, mitkä verihiutaleiden aktivaation piirteet edistävät tulehdusvastetta, joka on taustalla NAFL:stä NASH:ksi.
Siksi tutkijat suunnittelevat:
- Luonnehtia ja vertailla verihiutaleiden tulehduksellista fenotyyppiä NAFL- ja NASH-potilailla
- Tutkiakseen, ovatko ITAM/ITIM-kytkettyjen reseptoreiden säätelemät signalointireitit epäsäännölliset NAFL:ssä vs. NASH:ssa Toissijaisena tavoitteena tutkijat analysoivat verihiutaleiden aktivaatiota ja tulehdusvastetta NAFL- ja NASH-potilaiden osajoukossa 2, 4 ja 6 tunnin kuluttua. rasvaisen aterian nauttimisesta sen testaamiseksi, edistävätkö aterian jälkeiset plasman lipidit verihiutaleiden tulehduksellista fenotyyppiä ja miten.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) on yksi yleisimmin kohdatuista maksasairauksista maailmanlaajuisesti. NAFLD on maksasairauksien kirjo, mukaan lukien (i) yksinkertainen maksan rasvamaksa, jota kutsutaan myös alkoholittomaksi rasvamaksa (NAFL) ja (ii) alkoholittomaksi steatohepatiittiksi (NASH).
Kun maksan steatoosia on yli 5 %, potilailla katsotaan olevan NAFL. Jos steatoosia esiintyy yhdessä hepatosyyttien ilmapallodegeneraation ja lobulaarisen tulehduksen kanssa, potilailla katsotaan olevan NASH. Noin 20 prosentilla NAFLD-potilaista on NASH.
Ajan myötä NAFLD voi edetä kirroosiksi ja lopulta hepatosellulaariseksi karsinoomaksi (HCC) suuremmalla osalla NASH-potilaita (20 %).
Verihiutaleet ovat erikoistuneita verisoluja, jotka jatkuvasti valvovat ja säilyttävät sydän- ja verisuonijärjestelmän eheyttä. Sen lisäksi, että verihiutaleet ovat vakiintuneita hemostaasissa, niiden on hiljattain osoitettu osallistuvan aktiivisesti tulehdusvasteeseen ja kudosten uudelleenmuodostumiseen vapauttamalla bioaktiivisia molekyylejä ja vuorovaikutuksessa leukosyyttien kanssa.
Maksan ja verihiutaleiden suhde on hyvin monimutkainen. Fysiologisissa olosuhteissa maksa säätelee verihiutaleiden määrää tuottamalla trombopoietiinia ja verihiutaleiden elinikää puhdistamalla vanhentuneita verihiutaleita. Patologisissa tiloissa lisääntyvä näyttö osoittaa, että verihiutaleilla on tärkeä rooli maksatulehduksen ja kroonisten sairauksien säätelyssä. Verihiutaleperäiset sytokiinit, kuten TGF-β, verihiutaleperäinen kasvutekijä-β (PDGF-β) ja CXCL4, edistävät maksafibroosia, ja verihiutaleiden määrää on käytetty useiden vuosien ajan maksafibroosin (FIB-) korvikemarkkerina. 4 indeksi). Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että verihiutaleiden määrä ja verihiutaleiden aggregaatio lisääntyvät NASH-potilaiden maksan sinusoideissa. Hiirimallien tarjoamat mekaaniset oivallukset viittaavat siihen, että verihiutaleiden rooli NAFLD:n etenemisessä välittyy vuorovaikutuksen kautta immuunisolujen kanssa. Maksan verihiutaleiden kolonisaatio välittyy vuorovaikutuksesta maksan sinusoideja (Kupffer-soluja) vuoraavien erikoistuneiden makrofagien kanssa, ja se on kriittinen vaihe CD8+ T-solujen ja NKT-solujen keräämisessä, jotka edistävät NASH:n etenemistä sytokiinien vapautumisen ja aineenvaihdunnan kautta. hepatosyyttien uudelleenohjelmointi. Verihiutaleiden merkitys NASH:n kehittymisessä ja sitä seuranneessa kirroosiksi ja HCC:ksi etenemisessä on vahvistettu ihmisillä estämällä verihiutaleita aspiriinin ja klopidogreelin yhdistelmällä pienessä pilottitapaustutkimuksessa.
On olemassa kasvavaa näyttöä, joka viittaa siihen, että erilliset signalointireitit säätelevät verihiutaleiden hemostaattista ja tulehduksellista toimintaa. Esimerkiksi verihiutaleiden ITAM- (GPVI, CLEC2) ja ITIM- (PECAM-1, TLT-1) kytketyt reseptorit säätelevät verihiutaleiden tulehdusvastetta, mutta niillä on vähäinen rooli hemostaasissa. Siten voitaisiin kuvitella kohdistamista verihiutaleiden tulehdusvasteeseen strategiana rajoittaa NAFLD:n etenemistä heikentämättä hemostaasia.
Hypoteesit Ehdotetun projektin yleinen hypoteesi on, että verihiutaleet vahvistavat tulehdustilaa, joka ajaa etenemisen NAFL:stä NASH:iin.
Verihiutaleet osallistuvat tulehdusvasteeseen vapauttamalla bioaktiivisia yhdisteitä ja muodostamalla heterotyyppisiä vuorovaikutuksia leukosyyttien kanssa. Nämä mekanismit kroonisen maksasairauden yhteydessä ovat kuitenkin huonosti ymmärrettyjä, ja niitä on tutkittu pääasiassa hiirillä.
Toimintamallimme on, että NAFLD-potilaiden maksaan kiinnittyneet verihiutaleet vahvistavat tulehdustilaa vapauttamalla proinflammatorisia sytokiineja, jotka puolestaan keräävät ja aktivoivat leukosyyttejä maksan sinusoideissa. Leukosyyttien ja verihiutaleiden yhdistetyt ärsykkeet johtaisivat sitten hepatosyyttien metaboliseen uudelleenohjelmointiin ja etenemiseen NASH:ksi. Tässä yhteydessä tutkijat odottavat tunnistavansa GPVI:n ja CLEC-2:n ja niiden inhiboivien vastineiden PECAM-1 ja TLT-1 tärkeän roolin, jotka ovat kriittisesti osallisia verihiutaleiden aktivaation säätelyssä tulehduskohdissa.
Tutkijat odottavat, että verihiutaleiden tulehdusvasteen piirteet voivat olla sekä herkkiä että sukupuolispesifisiä biomarkkereita NASH:n etenemiselle ja uusille terapeuttisille kohteille.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Lucia Stefanini, PhD
- Puhelinnumero: +390649972018
- Sähköposti: lucia.stefanini@uniroma1.it
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Puhelinnumero: +390649972018
- Sähköposti: stefano.corradini@uniroma1.it
Opiskelupaikat
-
-
-
Rome, Italia, 00161
- Ei vielä rekrytointia
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
-
Ottaa yhteyttä:
- STEFANIA BASILI, MD
- Puhelinnumero: 3393452523
- Sähköposti: stefania.basili@uniroma1.it
-
Ottaa yhteyttä:
- Roberto Cangemi, MD
- Puhelinnumero: +393358093936
- Sähköposti: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Rome, Italia, 00161
- Rekrytointi
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
-
Päätutkija:
- Stefania Basili, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Stefania Basili, MD
- Puhelinnumero: +390649972018
- Sähköposti: stefania.basili@uniroma1.it
-
Alatutkija:
- Lucia Stefanini, PHD
-
Ottaa yhteyttä:
- Roberto Cangemi, MD
- Puhelinnumero: +390649972018
- Sähköposti: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Alatutkija:
- Manuela Merli, MD
-
Alatutkija:
- Roberto Carnevale, PHD
-
Alatutkija:
- Vincenzo Cardinale, MD
-
Päätutkija:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
-
Alatutkija:
- Maria Del Ben, MD
-
Alatutkija:
- Paola Andreozzi, MF
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi
- Kirjallinen tietoinen suostumus
- Molemmat sukupuolet
- Potilaat, joilla on NAFL ja NASH EASL Guidelines 2016 -ohjeiden mukaan.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka käyttävät verihiutaleita tai veren hyytymistä estäviä lääkkeitä
- Raportoitu vakavasta immunosuppressiosta
- Hallitsematon tyypin 2 diabetes (HbA1c >7,0 %)
- Potilaat, jotka saavat PPAR-gamma- ja PPAR-alfa-agonisteja
- Kompensoimaton kirroosi määritellään vähintään yhden seuraavista piirteistä: kirroosin nykyiset tai menneet komplikaatiot (esim. askites, suonikohjujen maha-suolikanavan verenvuoto, hepaattinen enkefalopatia), hyperbilirubinemia (>2 mg/dl), hypoalbuminemia (<3,2 g/dl), pitkittynyt INR (>1,7), alhainen verihiutaleiden määrä, gastroesofageaaliset suonikohjut endoskooppitutkimuksessa.
- olemassa oleva sairaus, jonka elinajanodote on alle 3 kuukautta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
NASH RYHMÄ
Rekrytoidut (n=22) potilaat, joilla oli alkoholiton steatohepatiitti.
|
Osasta NAFL- (n=11) ja NASH-potilaita (n=11) laskimoverinäytteet otetaan myös 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) ja 6 (T0+6h) tunnin kuluttua lääkkeen nauttimisesta. rasvainen ateria.
|
|
NAFL GROUP
Rekrytoidut (n=22) potilaat, joilla on alkoholiton rasvamaksa.
|
Osasta NAFL- (n=11) ja NASH-potilaita (n=11) laskimoverinäytteet otetaan myös 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) ja 6 (T0+6h) tunnin kuluttua lääkkeen nauttimisesta. rasvainen ateria.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Verihiutale-leukosyyttiaggregaattien pitoisuus (arvioitu leukosyytteihin sitoutuneiden verihiutaleiden mediaanifluoresenssin intensiteetiksi -MFI-) kokoveressä potilailla, joilla on NAFLD ja NASH
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Verihiutaleiden leukosyyttiaggregaatit ovat herkkä verihiutaleiden aktivaation korvikemarkkeri.
Verihiutale-leukosyyttiaggregaattien taso mitataan suoraan antikoaguloidusta kokoverestä 30 minuutin sisällä vieroituksesta.
Monivärisen virtaussytometrian avulla tutkijat havaitsevat leukosyyttien prosenttiosuuden, joka värjäytyy positiiviseksi CD41a:lle, spesifiselle verihiutalemarkkerille.
Tutkijat odottavat havaitsevansa merkityksellisen 10 %:n eron verihiutale-leukosyyttiaggregaateissa NASH- ja NAFLD-potilaiden välillä.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 6216
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .