Caracterización de la Respuesta Inflamatoria Plaquetaria en NAFL y NASH
El objetivo principal del estudio es identificar qué características de la activación plaquetaria promueven la respuesta inflamatoria que subyace en la progresión de NAFL a NASH.
Por lo tanto, los investigadores planean:
- Caracterizar y comparar el fenotipo inflamatorio plaquetario en pacientes con NAFL y NASH
- Estudiar si y cómo las vías de señalización controladas por los receptores acoplados a ITAM/ITIM están desreguladas en NAFL frente a NASH. Como objetivo secundario, los investigadores analizarán la activación plaquetaria y la respuesta inflamatoria en un subconjunto de pacientes con NAFL y NASH después de 2, 4 y 6 horas. del consumo de una comida rica en grasas para evaluar si los lípidos plasmáticos posprandiales promueven el fenotipo inflamatorio plaquetario y cómo lo hacen.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Antecedentes La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es uno de los trastornos hepáticos más frecuentes en todo el mundo. NAFLD es un espectro de enfermedad hepática que incluye (i) esteatosis hepática simple, también llamada hígado graso no alcohólico (NAFL) y (ii) esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Cuando hay más del 5% de esteatosis hepática, se considera que los pacientes tienen NAFL. Si hay esteatosis junto con degeneración balonizante de hepatocitos e inflamación lobulillar, se considera que los pacientes tienen NASH. Alrededor del 20% de los pacientes con NAFLD tienen NASH.
Con el tiempo, NAFLD puede progresar a cirrosis y finalmente a carcinoma hepatocelular (CHC) con una mayor proporción de pacientes con NASH (20%).
Las plaquetas son células sanguíneas especializadas que monitorean y preservan continuamente la integridad del sistema cardiovascular. Más allá de su papel bien establecido en la hemostasia, se ha demostrado recientemente que las plaquetas participan activamente en la respuesta inflamatoria y en la remodelación de tejidos, liberando moléculas bioactivas e interactuando con los leucocitos.
La relación hígado-plaquetas es muy compleja. En condiciones fisiológicas, el hígado regula el número de plaquetas al producir trombopoyetina y la vida útil de las plaquetas al eliminar las plaquetas envejecidas. En condiciones patológicas, la creciente evidencia demuestra que las plaquetas tienen un papel importante en la regulación de la inflamación del hígado y las enfermedades crónicas. Las citoquinas derivadas de plaquetas, como TGF-β, factor de crecimiento derivado de plaquetas-β (PDGF-β) y CXCL4, promueven la fibrosis hepática, y el recuento de plaquetas se ha utilizado durante muchos años como un marcador sustituto de la fibrosis hepática (FIB-). 4 índice). Estudios recientes demuestran que el número de plaquetas y la agregación plaquetaria aumentan en los sinusoides hepáticos de pacientes con EHNA. Los conocimientos mecánicos proporcionados por los modelos de ratón sugieren que el papel de las plaquetas en la progresión de NAFLD está mediado por la interacción con las células inmunitarias. La colonización de plaquetas del hígado está mediada por la interacción con macrófagos especializados que recubren los sinusoides hepáticos (células de Kupffer) y es un paso crítico para el reclutamiento de células T CD8+ y células NKT, que impulsan la progresión de NASH a través de la liberación de citoquinas y el metabolismo. reprogramación de hepatocitos. La importancia de las plaquetas en el desarrollo de NASH y la posterior progresión a cirrosis y CHC se ha confirmado en humanos al inhibir las plaquetas con una combinación de aspirina y clopidogrel en un pequeño estudio de caso piloto.
Cada vez hay más pruebas que sugieren que distintas vías de señalización regulan la función hemostática e inflamatoria de las plaquetas. Por ejemplo, los receptores acoplados de plaquetas ITAM- (GPVI, CLEC2) e ITIM- (PECAM-1, TLT-1) regulan la respuesta inflamatoria plaquetaria pero tienen un papel menor en la hemostasia. Por lo tanto, se podría considerar la respuesta inflamatoria de las plaquetas como estrategia para limitar la progresión de NAFLD, sin socavar la hemostasia.
Hipótesis La hipótesis general del proyecto propuesto es que las plaquetas amplifican el estado inflamatorio que impulsa la progresión de NAFL a NASH.
Las plaquetas participan en la respuesta inflamatoria liberando compuestos bioactivos y estableciendo interacciones heterotípicas con los leucocitos. Sin embargo, estos mecanismos en el contexto de la enfermedad hepática crónica son poco conocidos y se han estudiado principalmente en ratones.
Nuestro modelo de trabajo es que las plaquetas acopladas en el hígado de los pacientes con NAFLD amplifican el estado inflamatorio mediante la liberación de citocinas proinflamatorias, que a su vez reclutan y activan leucocitos en los sinusoides hepáticos. Los estímulos combinados de leucocitos y plaquetas conducirían a la reprogramación metabólica de los hepatocitos y la progresión a NASH. En este contexto, los investigadores esperan identificar un papel importante de GPVI y CLEC-2 y sus contrapartes inhibidoras PECAM-1 y TLT-1, que están implicados críticamente en la regulación de la activación plaquetaria en los sitios de inflamación.
Los investigadores anticipan que las características de la respuesta inflamatoria de las plaquetas podrían ser biomarcadores sensibles y específicos del sexo para la progresión de NASH y nuevos objetivos terapéuticos.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Lucia Stefanini, PhD
- Número de teléfono: +390649972018
- Correo electrónico: lucia.stefanini@uniroma1.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Número de teléfono: +390649972018
- Correo electrónico: stefano.corradini@uniroma1.it
Ubicaciones de estudio
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Rome, Italia, 00161
- Aún no reclutando
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
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Contacto:
- STEFANIA BASILI, MD
- Número de teléfono: 3393452523
- Correo electrónico: stefania.basili@uniroma1.it
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Contacto:
- Roberto Cangemi, MD
- Número de teléfono: +393358093936
- Correo electrónico: roberto.cangemi@uniroma1.it
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Rome, Italia, 00161
- Reclutamiento
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
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Investigador principal:
- Stefania Basili, MD
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Contacto:
- Stefania Basili, MD
- Número de teléfono: +390649972018
- Correo electrónico: stefania.basili@uniroma1.it
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Sub-Investigador:
- Lucia Stefanini, PHD
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Contacto:
- Roberto Cangemi, MD
- Número de teléfono: +390649972018
- Correo electrónico: roberto.cangemi@uniroma1.it
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Sub-Investigador:
- Manuela Merli, MD
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Sub-Investigador:
- Roberto Carnevale, PHD
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Sub-Investigador:
- Vincenzo Cardinale, MD
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Investigador principal:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
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Sub-Investigador:
- Maria Del Ben, MD
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Sub-Investigador:
- Paola Andreozzi, MF
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mayor de 18 años
- Consentimiento informado por escrito
- Ambos sexos
- Pacientes con NAFL y NASH según EASL Guidelines 2016.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con medicamentos antiplaquetarios o anticoagulantes
- Inmunosupresión severa reportada
- Diabetes mellitus tipo 2 no controlada (HbA1c >7,0 %)
- Pacientes que reciben agonistas de PPAR-gamma y PPAR-alfa
- La cirrosis no compensada se define como la presencia de al menos una de las siguientes características: complicaciones de la cirrosis actual o pasada (p. ascitis, hemorragia digestiva varicosa, encefalopatía hepática), la presencia de hiperbilirrubinemia (>2 mg/dl), hipoalbuminemia (<3,2 g/dl), INR prolongado (>1,7), plaquetas bajas, várices gastroesofágicas en la endoscopia.
- condición médica preexistente con una expectativa de vida de menos de 3 meses
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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GRUPO NASH
Pacientes reclutados (n=22) con esteatohepatitis no alcohólica.
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En un subconjunto de pacientes con NAFL (n=11) y NASH (n=11), también se tomarán muestras de sangre venosa 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) y 6 (T0+6h) horas después del consumo de un comida rica en grasas.
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GRUPO NAFL
Se reclutaron (n=22) pacientes con hígado graso no alcohólico.
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En un subconjunto de pacientes con NAFL (n=11) y NASH (n=11), también se tomarán muestras de sangre venosa 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) y 6 (T0+6h) horas después del consumo de un comida rica en grasas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de agregados de plaquetas-leucocitos (evaluada como mediana de la intensidad de fluorescencia -MFI- de plaquetas unidas a leucocitos) en sangre total en pacientes con NAFLD y NASH
Periodo de tiempo: 1 año
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Los agregados de leucocitos plaquetarios son un marcador sustituto sensible de la activación plaquetaria.
El nivel de agregados de plaquetas y leucocitos se medirá directamente en sangre total anticoagulada, dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción.
Mediante citometría de flujo multicolor, los investigadores detectarán el porcentaje de leucocitos que se tiñen positivos para CD41a, un marcador específico de plaquetas.
Los investigadores esperan detectar una diferencia relevante en los agregados de plaquetas y leucocitos del 10 % entre los pacientes con NASH y NAFLD.
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 6216
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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