Karakterisering av blodplate-inflammatorisk respons i NAFL og NASH
Hovedmålet med studien er å identifisere hvilke trekk ved blodplateaktivering som fremmer den inflammatoriske responsen som ligger til grunn for progresjonen fra NAFL til NASH.
Derfor planlegger etterforskerne:
- Å karakterisere og sammenligne den blodplate-inflammatoriske fenotypen hos NAFL vs NASH-pasienter
- For å studere om og hvordan signalveiene kontrollert av ITAM/ITIM-koblede reseptorer er dysregulert i NAFL vs NASH Som et sekundært mål vil etterforskerne analysere blodplateaktivering og inflammatorisk respons i en undergruppe av NAFL- og NASH-pasienter etter 2, 4 og 6 timer fra inntak av et fettrikt måltid for å teste om og hvordan den blodplate-inflammatoriske fenotypen fremmes av post-prandiale plasmalipider.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) er en av de vanligste leversykdommene over hele verden. NAFLD er et spekter av leversykdommer inkludert (i) enkel leversteatose også kalt ikke-alkoholisk fettlever (NAFL) og (ii) ikke-alkoholisk SteatoHepatitt (NASH).
Når mer enn 5 % leversteatose er tilstede, anses pasienter å ha NAFL. Hvis steatose er tilstede sammen med hepatocyttballongdegenerasjon og lobulær betennelse, anses pasienter å ha NASH. Omtrent 20 % av pasientene med NAFLD har NASH.
Over tid kan NAFLD utvikle seg til cirrhose og til slutt til hepatocellulært karsinom (HCC) med en større andel av NASH-pasienter (20 %).
Blodplater er spesialiserte blodceller som kontinuerlig overvåker og bevarer integriteten til det kardiovaskulære systemet. Utover deres veletablerte rolle i hemostase, har blodplater nylig vist seg å delta aktivt i den inflammatoriske responsen og i vevsremodellering, ved å frigjøre bioaktive molekyler og ved å interagere med leukocytter.
Forholdet mellom lever og blodplater er svært komplekst. Under fysiologiske forhold regulerer leveren blodplateantallet ved å produsere trombopoietin og blodplates levetid ved å fjerne aldrende blodplater. Under patologiske tilstander viser økende bevis at blodplater har en viktig rolle i å regulere leverbetennelse og kronisk sykdom. Blodplateavledede cytokiner, som TGF-β, plateavledet vekstfaktor-β (PDGF-β) og CXCL4, fremmer leverfibrose, og antall blodplater har blitt brukt i mange år som en surrogatmarkør for leverfibrose (FIB- 4 indeks). Nyere studier viser at blodplateantall og blodplateaggregering øker i leversinusoider hos NASH-pasienter. Mekanistisk innsikt gitt av musemodeller antyder at rollen til blodplater i NAFLD-progresjon er mediert gjennom interaksjon med immunceller. Blodplatekolonisering av leveren er mediert gjennom interaksjon med spesialiserte makrofager som fletter leverens sinusoider (Kupffer-celler), og det er et kritisk skritt for rekruttering av CD8+ T-celler og NKT-celler, som driver NASH-progresjon gjennom frigjøring av cytokiner og metabolske omprogrammering av hepatocytter. Betydningen av blodplater i utviklingen av NASH og påfølgende progresjon til cirrhose og HCC har blitt bekreftet hos mennesker ved å hemme blodplater med en kombinasjon av aspirin og klopidogrel i en liten pilot-casestudie.
Det er økende bevis som tyder på at distinkte signalveier regulerer den hemostatiske og inflammatoriske funksjonen til blodplater. For eksempel regulerer blodplate-ITAM- (GPVI, CLEC2) og ITIM- (PECAM-1, TLT-1)-koblede reseptorer den blodplate-inflammatoriske responsen, men har en mindre rolle i hemostase. Dermed kan man se for seg å målrette blodplate-inflammatorisk respons som en strategi for å begrense progresjonen av NAFLD, uten å undergrave hemostase.
Hypoteser Den overordnede hypotesen til det foreslåtte prosjektet er at blodplater forsterker den inflammatoriske tilstanden som driver progresjonen fra NAFL til NASH.
Blodplater deltar i den inflammatoriske responsen ved å frigjøre bioaktive forbindelser og etablere heterotypiske interaksjoner med leukocytter. Imidlertid er disse mekanismene i sammenheng med kronisk leversykdom dårlig forstått og har blitt studert hovedsakelig hos mus.
Vår arbeidsmodell er at blodplater forankret i leveren til NAFLD-pasienter forsterker den inflammatoriske tilstanden ved å frigjøre pro-inflammatoriske cytokiner, som igjen rekrutterer og aktiverer leukocytter i leverens sinusoider. Kombinerte stimuli fra leukocytter og blodplater vil da føre til metabolsk omprogrammering av hepatocytter og progresjon til NASH. I denne sammenheng forventer etterforskerne å identifisere en viktig rolle for GPVI og CLEC-2 og deres hemmende motparter PECAM-1 og TLT-1, som er kritisk implisert i reguleringen av blodplateaktivering på betennelsessteder.
Etterforskerne forventer at trekk ved den inflammatoriske responsen på blodplater kan være både sensitive og kjønnsspesifikke biomarkører for NASH-progresjon og nye terapeutiske mål.
Studietype
Registrering (Forventet)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Lucia Stefanini, PhD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: lucia.stefanini@uniroma1.it
Studer Kontakt Backup
- Navn: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: stefano.corradini@uniroma1.it
Studiesteder
-
-
-
Rome, Italia, 00161
- Har ikke rekruttert ennå
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
-
Ta kontakt med:
- STEFANIA BASILI, MD
- Telefonnummer: 3393452523
- E-post: stefania.basili@uniroma1.it
-
Ta kontakt med:
- Roberto Cangemi, MD
- Telefonnummer: +393358093936
- E-post: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Rome, Italia, 00161
- Rekruttering
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
-
Hovedetterforsker:
- Stefania Basili, MD
-
Ta kontakt med:
- Stefania Basili, MD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: stefania.basili@uniroma1.it
-
Underetterforsker:
- Lucia Stefanini, PHD
-
Ta kontakt med:
- Roberto Cangemi, MD
- Telefonnummer: +390649972018
- E-post: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Underetterforsker:
- Manuela Merli, MD
-
Underetterforsker:
- Roberto Carnevale, PHD
-
Underetterforsker:
- Vincenzo Cardinale, MD
-
Hovedetterforsker:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
-
Underetterforsker:
- Maria Del Ben, MD
-
Underetterforsker:
- Paola Andreozzi, MF
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- 18 år eller eldre
- Skriftlig informert samtykke
- Begge kjønn
- Pasienter med NAFL og NASH i henhold til EASL retningslinjer 2016.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter på blodplatehemmende eller antikoagulerende medisiner
- Rapportert alvorlig immunsuppresjon
- Ukontrollert diabetes mellitus type 2 (HbA1c >7,0 %)
- Pasienter som får PPAR-gamma- og PPAR-alfa-agonister
- Ukompensert cirrhose definert som tilstedeværelsen av minst ett av følgende trekk: nåværende eller tidligere cirrhosekomplikasjoner (f. ascites, variceal gastrointestinal blødning, hepatisk encefalopati), tilstedeværelse av hyperbilirubinemi (>2 mg/dl), hypoalbuminemi (<3,2 g/dl), forlenget INR (>1,7), lavt antall blodplater, gastroøsofageale varicer ved endoskopi.
- eksisterende medisinsk tilstand med forventet levetid på mindre enn 3 måneder
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
NASH-GRUPPE
Rekrutterte (n=22) pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt.
|
I en undergruppe av NAFL (n=11) og NASH (n=11) vil pasienter også ta venøse blodprøver 2 (T0+2t), 4 (T0+4t) og 6 (T0+6t) timer etter inntak av en måltid med høyt fettinnhold.
|
|
NAFL GROUP
Rekrutterte (n=22) pasienter med alkoholfri fettlever.
|
I en undergruppe av NAFL (n=11) og NASH (n=11) vil pasienter også ta venøse blodprøver 2 (T0+2t), 4 (T0+4t) og 6 (T0+6t) timer etter inntak av en måltid med høyt fettinnhold.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Konsentrasjon av blodplate-leukocyttaggregater (evaluert som median fluorescensintensitet -MFI- av blodplater bundet til leukocytter) i fullblod hos pasienter med NAFLD og NASH
Tidsramme: 1 år
|
Blodplateleukocyttaggregater er en sensitiv surrogatmarkør for blodplateaktivering.
Nivået av blodplate-leukocyttaggregater vil bli målt direkte i antikoagulert fullblod, innen 30 minutter etter uttak.
Ved flerfarget flowcytometri vil etterforskerne oppdage prosentandelen av leukocytter som farges positivt for CD41a, en spesifikk markør blodplater.
Etterforskerne forventer å oppdage en relevant forskjell i blodplate-leukocyttaggregater på 10 % mellom NASH- og NAFLD-pasienter.
|
1 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 6216
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .