NAFL 和 NASH 中血小板炎症反应的特征

背景 非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是全世界最常见的肝脏疾病之一。 NAFLD 是一系列肝病，包括 (i) 单纯性肝脂肪变性，也称为非酒精性脂肪肝 (NAFL) 和 (ii) 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。

当存在超过 5% 的肝脂肪变性时，患者被认为患有 NAFL。 如果脂肪变性伴有肝细胞气球样变性和小叶炎症，则认为患者患有 NASH。 大约 20% 的 NAFLD 患者患有 NASH。

随着时间的推移，NAFLD 可能会发展为肝硬化，并最终发展为肝细胞癌 (HCC)，其中更大比例的 NASH 患者 (20%)。

血小板是专门的血细胞，可以持续监测和保持心血管系统的完整性。 除了其在止血中公认的作用外，最近还显示血小板通过释放生物活性分子和与白细胞相互作用积极参与炎症反应和组织重塑。

肝脏与血小板的关系非常复杂。 在生理条件下，肝脏通过清除老化的血小板产生血小板生成素和血小板寿命来调节血小板数量。 在病理条件下，越来越多的证据表明血小板在调节肝脏炎症和慢性疾病方面具有重要作用。 血小板衍生细胞因子，如 TGF-β、血小板衍生生长因子-β (PDGF-β) 和 CXCL4，可促进肝纤维化，多年来血小板计数一直被用作肝纤维化的替代指标 (FIB- 4 指数）。 最近的研究表明，NASH 患者的肝窦中血小板数量和血小板聚集增加。 小鼠模型提供的机制见解表明，血小板在 NAFLD 进展中的作用是通过与免疫细胞的相互作用介导的。 肝脏的血小板定植是通过与肝窦内衬的特化巨噬细胞（Kupffer 细胞）的相互作用介导的，它是募集 CD8+ T 细胞和 NKT 细胞的关键步骤，它们通过释放细胞因子和代谢促进 NASH 进展肝细胞的重编程。 在一项小型试点案例研究中，通过联合阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板，血小板在 NASH 的发展以及随后进展为肝硬化和 HCC 中的重要性已在人类中得到证实。

越来越多的证据表明，不同的信号通路调节血小板的止血和炎症功能。 例如，血小板 ITAM-（GPVI、CLEC2）和 ITIM-（PECAM-1、TLT-1）偶联受体调节血小板炎症反应，但在止血中的作用较小。 因此，人们可以设想将靶向血小板炎症反应作为一种策略来限制 NAFLD 的进展，而不破坏止血。

假设 拟议项目的首要假设是血小板会放大炎症状态，从而推动从 NAFL 到 NASH 的进展。

血小板通过释放生物活性化合物并与白细胞建立异型相互作用来参与炎症反应。 然而，人们对慢性肝病背景下的这些机制知之甚少，主要在小鼠中进行了研究。

我们的工作模型是停靠在 NAFLD 患者肝脏中的血小板通过释放促炎细胞因子来放大炎症状态，这反过来又会募集并激活肝窦中的白细胞。 来自白细胞和血小板的联合刺激将导致肝细胞的代谢重编程和进展为 NASH。 在这种情况下，研究人员希望确定 GPVI 和 CLEC-2 及其抑制性对应物 PECAM-1 和 TLT-1 的重要作用，它们与炎症部位血小板活化的调节密切相关。

研究人员预计，血小板炎症反应的特征可能是 NASH 进展和新治疗靶点的敏感和性别特异性生物标志物。