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Charakterisierung der Thrombozyten-Entzündungsreaktion bei NAFL und NASH

27. Dezember 2021 aktualisiert von: Stefania Basili

Das Hauptziel der Studie besteht darin, herauszufinden, welche Merkmale der Thrombozytenaktivierung die Entzündungsreaktion fördern, die dem Fortschreiten von NAFL zu NASH zugrunde liegt.

Daher planen die Ermittler:

  1. Charakterisierung und Vergleich des Thrombozyten-Entzündungsphänotyps bei NAFL- und NASH-Patienten
  2. Um zu untersuchen, ob und wie die von ITAM/ITIM-gekoppelten Rezeptoren kontrollierten Signalwege bei NAFL vs. NASH fehlreguliert sind. Als sekundäres Ziel werden die Forscher die Thrombozytenaktivierung und Entzündungsreaktion bei einer Untergruppe von NAFL- und NASH-Patienten nach 2, 4 und 6 Stunden analysieren vom Verzehr einer fettreichen Mahlzeit, um zu testen, ob und wie der entzündliche Phänotyp der Blutplättchen durch postprandiale Plasmalipide gefördert wird.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund: Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der weltweit am häufigsten auftretenden Lebererkrankungen. NAFLD ist ein Spektrum von Lebererkrankungen, einschließlich (i) einfacher Lebersteatose, auch nichtalkoholische Fettleber (NAFL) genannt, und (ii) nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH).

Wenn eine Lebersteatose von mehr als 5 % vorliegt, spricht man von NAFL. Wenn eine Steatose zusammen mit einer Hepatozyten-Ballon-Degeneration und einer lobulären Entzündung vorliegt, wird davon ausgegangen, dass die Patienten an NASH leiden. Etwa 20 % der Patienten mit NAFLD haben NASH.

Im Laufe der Zeit kann sich die NAFLD bei einem größeren Anteil der NASH-Patienten (20 %) zu einer Zirrhose und schließlich zu einem hepatozellulären Karzinom (HCC) entwickeln.

Blutplättchen sind spezialisierte Blutzellen, die die Integrität des Herz-Kreislauf-Systems kontinuierlich überwachen und bewahren. Über ihre bekannte Rolle bei der Blutstillung hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass Blutplättchen aktiv an der Entzündungsreaktion und am Gewebeumbau beteiligt sind, indem sie bioaktive Moleküle freisetzen und mit Leukozyten interagieren.

Die Beziehung zwischen Leber und Blutplättchen ist sehr komplex. Unter physiologischen Bedingungen reguliert die Leber die Anzahl der Blutplättchen durch die Produktion von Thrombopoetin und die Lebensdauer der Blutplättchen durch die Beseitigung gealterter Blutplättchen. Bei pathologischen Erkrankungen gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass Blutplättchen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Leberentzündungen und chronischen Erkrankungen spielen. Von Blutplättchen abgeleitete Zytokine wie TGF-β, von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-β (PDGF-β) und CXCL4 fördern die Leberfibrose, und die Blutplättchenzahl wird seit vielen Jahren als Ersatzmarker für Leberfibrose (FIB-) verwendet. 4 Index). Aktuelle Studien zeigen, dass die Anzahl der Blutplättchen und die Blutplättchenaggregation in den Lebersinusoiden von NASH-Patienten erhöht sind. Mechanistische Erkenntnisse aus Mausmodellen legen nahe, dass die Rolle von Blutplättchen beim Fortschreiten der NAFLD durch die Interaktion mit Immunzellen vermittelt wird. Die Besiedlung der Leber durch Blutplättchen wird durch die Interaktion mit spezialisierten Makrophagen vermittelt, die die Lebersinusoide (Kupffer-Zellen) auskleiden, und ist ein entscheidender Schritt für die Rekrutierung von CD8+-T-Zellen und NKT-Zellen, die die NASH-Progression durch die Freisetzung von Zytokinen und den Stoffwechsel vorantreiben Neuprogrammierung von Hepatozyten. Die Bedeutung von Blutplättchen bei der Entwicklung von NASH und dem anschließenden Fortschreiten zu Zirrhose und HCC wurde beim Menschen durch die Hemmung der Blutplättchen mit einer Kombination aus Aspirin und Clopidogrel in einer kleinen Pilotfallstudie bestätigt.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass unterschiedliche Signalwege die hämostatische und entzündliche Funktion von Blutplättchen regulieren. Beispielsweise regulieren die an Thrombozyten gekoppelten Rezeptoren ITAM- (GPVI, CLEC2) und ITIM- (PECAM-1, TLT-1) die Entzündungsreaktion der Thrombozyten, spielen jedoch eine untergeordnete Rolle bei der Blutstillung. Daher könnte man sich vorstellen, gezielt auf die Entzündungsreaktion der Blutplättchen zu setzen, um das Fortschreiten der NAFLD zu begrenzen, ohne die Blutstillung zu beeinträchtigen.

Hypothesen Die übergeordnete Hypothese des vorgeschlagenen Projekts ist, dass Blutplättchen den Entzündungszustand verstärken, der die Progression von NAFL zu NASH vorantreibt.

Blutplättchen sind an der Entzündungsreaktion beteiligt, indem sie bioaktive Verbindungen freisetzen und heterotypische Wechselwirkungen mit Leukozyten aufbauen. Diese Mechanismen im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen sind jedoch kaum verstanden und wurden hauptsächlich an Mäusen untersucht.

Unser Arbeitsmodell besteht darin, dass in der Leber von NAFLD-Patienten angedockte Blutplättchen den Entzündungszustand verstärken, indem sie entzündungsfördernde Zytokine freisetzen, die wiederum Leukozyten in den Lebersinusoiden rekrutieren und aktivieren. Kombinierte Reize von Leukozyten und Blutplättchen würden dann zu einer metabolischen Neuprogrammierung der Hepatozyten und zum Fortschreiten zu NASH führen. In diesem Zusammenhang erwarten die Forscher, eine wichtige Rolle von GPVI und CLEC-2 und ihren inhibitorischen Gegenstücken PECAM-1 und TLT-1 zu identifizieren, die entscheidend an der Regulierung der Blutplättchenaktivierung an Entzündungsherden beteiligt sind.

Die Forscher gehen davon aus, dass Merkmale der Thrombozyten-Entzündungsreaktion sowohl empfindliche als auch geschlechtsspezifische Biomarker für die NASH-Progression und neue therapeutische Ziele sein könnten.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

44

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Italien
      • Rome, Italien, 00161
      • Rome, Italien, 00161
        • Rekrutierung
        • Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
        • Hauptermittler:
          • Stefania Basili, MD
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Lucia Stefanini, PHD
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Manuela Merli, MD
        • Unterermittler:
          • Roberto Carnevale, PHD
        • Unterermittler:
          • Vincenzo Cardinale, MD
        • Hauptermittler:
          • Stefano Ginanni Corradini, MD
        • Unterermittler:
          • Maria Del Ben, MD
        • Unterermittler:
          • Paola Andreozzi, MF

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 100 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

N/A

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Insgesamt 44 Patienten (22 mit NAFL und 22 NASH) werden an der Universität Policlinico Umberto I-Sapienza in Rom aufgenommen, definiert gemäß den EASL-Richtlinien 2016.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Ab 18 Jahren
  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Beide Geschlechter
  • Patienten mit NAFL und NASH gemäß EASL-Richtlinien 2016.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder gerinnungshemmende Medikamente einnehmen
  • Berichtet über schwere Immunsuppression
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c >7,0 %)
  • Patienten, die PPAR-gamma- und PPAR-alpha-Agonisten erhalten
  • Unkompensierte Zirrhose, definiert als das Vorliegen mindestens eines der folgenden Merkmale: aktuelle oder frühere Zirrhose-Komplikationen (z. B. Aszites, Varizen-Magen-Darm-Blutung, hepatische Enzephalopathie), das Vorhandensein von Hyperbilirubinämie (>2 mg/dl), Hypoalbuminämie (<3,2 g/dl), verlängerte INR (>1,7), niedrige Thrombozytenzahl, gastroösophageale Varizen bei der Endoskopie.
  • Vorerkrankungen mit einer Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
NASH-GRUPPE
Rekrutiert (n=22) Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis.
Sonstiges: Fettreiche Mahlzeit bei einer Untergruppe von Patienten mit NAFL oder NASH
Bei einer Untergruppe von NAFL- (n=11) und NASH-Patienten (n=11) werden auch 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) und 6 (T0+6h) Stunden nach dem Verzehr von a venöse Blutproben entnommen fettreiche Mahlzeit.
NAFL-GRUPPE
Rekrutiert (n=22) Patienten mit nichtalkoholischer Fettleber.
Sonstiges: Fettreiche Mahlzeit bei einer Untergruppe von Patienten mit NAFL oder NASH
Bei einer Untergruppe von NAFL- (n=11) und NASH-Patienten (n=11) werden auch 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) und 6 (T0+6h) Stunden nach dem Verzehr von a venöse Blutproben entnommen fettreiche Mahlzeit.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Konzentration von Blutplättchen-Leukozyten-Aggregaten (ausgewertet als mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) der an Leukozyten gebundenen Blutplättchen) im Vollblut bei Patienten mit NAFLD und NASH
Zeitfenster: 1 Jahr
Thrombozyten-Leukozytenaggregate sind ein empfindlicher Ersatzmarker für die Thrombozytenaktivierung. Der Gehalt an Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten wird innerhalb von 30 Minuten nach der Entnahme direkt im antikoagulierten Vollblut gemessen. Durch mehrfarbige Durchflusszytometrie ermitteln die Forscher den Prozentsatz der Leukozyten, die sich positiv auf CD41a, einen spezifischen Marker für Blutplättchen, färben. Die Forscher erwarten, einen relevanten Unterschied in den Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten von 10 % zwischen NASH- und NAFLD-Patienten festzustellen.
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Stefania Basili

Mitarbeiter

University of Roma La Sapienza

Ermittler

  • Hauptermittler: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

6. Dezember 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

6. September 2022

Studienabschluss (Voraussichtlich)

31. August 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Juli 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. November 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

19. November 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. Januar 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. Dezember 2021

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 6216

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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