Charakterystyka odpowiedzi zapalnej płytek krwi w NAFL i NASH
Głównym celem badania jest określenie, które cechy aktywacji płytek krwi promują odpowiedź zapalną, która leży u podstaw progresji od NAFL do NASH.
Dlatego śledczy planują:
- Scharakteryzowanie i porównanie fenotypu zapalenia płytek krwi u pacjentów z NAFL i NASH
- Zbadanie, czy i jak szlaki sygnalizacyjne kontrolowane przez receptory sprzężone z ITAM/ITIM są rozregulowane w NAFL w porównaniu z NASH Jako dodatkowy cel badacze przeanalizują aktywację płytek krwi i odpowiedź zapalną w podgrupie pacjentów z NAFL i NASH po 2, 4 i 6 godzinach od spożycia wysokotłuszczowego posiłku w celu sprawdzenia, czy i w jaki sposób fenotyp zapalenia płytek krwi jest promowany przez poposiłkowe lipidy osocza.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Wstęp Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest jedną z najczęściej spotykanych chorób wątroby na świecie. NAFLD to spektrum chorób wątroby obejmujących (i) proste stłuszczenie wątroby zwane również niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NAFL) oraz (ii) niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH).
Jeśli występuje więcej niż 5% stłuszczenie wątroby, uważa się, że pacjent ma NAFL. Jeśli występuje stłuszczenie wraz ze zwyrodnieniem balonowatym hepatocytów i zapaleniem zrazikowym, uważa się, że pacjent ma NASH. Około 20% pacjentów z NAFLD ma NASH.
Z biegiem czasu NAFLD może rozwinąć się w marskość wątroby, a ostatecznie w raka wątrobowokomórkowego (HCC) z większym odsetkiem pacjentów z NASH (20%).
Płytki krwi to wyspecjalizowane komórki krwi, które stale monitorują i chronią integralność układu sercowo-naczyniowego. Poza dobrze ugruntowaną rolą w hemostazie, niedawno wykazano, że płytki krwi aktywnie uczestniczą w odpowiedzi zapalnej i przebudowie tkanek, uwalniając cząsteczki bioaktywne i oddziałując z leukocytami.
Zależność między wątrobą a płytkami krwi jest bardzo złożona. W warunkach fizjologicznych wątroba reguluje liczbę płytek krwi produkując trombopoetynę oraz żywotność płytek poprzez usuwanie starych płytek krwi. W stanach patologicznych coraz więcej dowodów wskazuje, że płytki krwi odgrywają ważną rolę w regulowaniu stanu zapalnego wątroby i chorób przewlekłych. Cytokiny pochodzenia płytkowego, takie jak TGF-β, płytkopochodny czynnik wzrostu β (PDGF-β) i CXCL4, sprzyjają zwłóknieniu wątroby, a liczba płytek krwi jest stosowana od wielu lat jako zastępczy marker zwłóknienia wątroby (FIB- 4 indeks). Ostatnie badania wykazały, że liczba i agregacja płytek krwi są zwiększone w zatokach wątrobowych pacjentów z NASH. Mechanistyczne spostrzeżenia dostarczone przez modele mysie sugerują, że rola płytek krwi w progresji NAFLD jest zależna od interakcji z komórkami odpornościowymi. W kolonizacji płytek krwi w wątrobie pośredniczą interakcje z wyspecjalizowanymi makrofagami wyścielającymi zatoki wątrobowe (komórki Kupffera) i jest to krytyczny etap rekrutacji limfocytów T CD8+ i komórek NKT, które napędzają progresję NASH poprzez uwalnianie cytokin i metabolizm przeprogramowanie hepatocytów. Znaczenie płytek krwi w rozwoju NASH i późniejszej progresji do marskości wątroby i HCC zostało potwierdzone u ludzi poprzez hamowanie płytek krwi za pomocą kombinacji aspiryny i klopidogrelu w małym pilotażowym badaniu przypadku.
Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że różne szlaki sygnałowe regulują funkcję hemostatyczną i zapalną płytek krwi. Na przykład, płytkowe receptory sprzężone z ITAM- (GPVI, CLEC2) i ITIM- (PECAM-1, TLT-1) regulują odpowiedź zapalną płytek krwi, ale odgrywają niewielką rolę w hemostazie. Tak więc można sobie wyobrazić celowanie w płytkową odpowiedź zapalną jako strategię ograniczającą postęp NAFLD, bez osłabiania hemostazy.
Hipotezy Nadrzędną hipotezą proponowanego projektu jest to, że płytki krwi wzmacniają stan zapalny, który napędza progresję od NAFL do NASH.
Płytki krwi biorą udział w odpowiedzi zapalnej, uwalniając związki bioaktywne i nawiązując heterotypowe interakcje z leukocytami. Jednak mechanizmy te w kontekście przewlekłej choroby wątroby są słabo poznane i były badane głównie na myszach.
Nasz model roboczy polega na tym, że płytki zadokowane w wątrobie pacjentów z NAFLD wzmacniają stan zapalny poprzez uwalnianie cytokin prozapalnych, które z kolei rekrutują i aktywują leukocyty w zatokach wątrobowych. Połączone bodźce z leukocytów i płytek krwi doprowadziłyby wówczas do metabolicznego przeprogramowania hepatocytów i progresji do NASH. W tym kontekście badacze spodziewają się zidentyfikować ważną rolę GPVI i CLEC-2 oraz ich hamujących odpowiedników PECAM-1 i TLT-1, które są krytycznie zaangażowane w regulację aktywacji płytek krwi w miejscach zapalenia.
Badacze przewidują, że cechy odpowiedzi zapalnej płytek krwi mogą być zarówno wrażliwymi, jak i specyficznymi dla płci biomarkerami progresji NASH i nowymi celami terapeutycznymi.
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Lucia Stefanini, PhD
- Numer telefonu: +390649972018
- E-mail: lucia.stefanini@uniroma1.it
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Numer telefonu: +390649972018
- E-mail: stefano.corradini@uniroma1.it
Lokalizacje studiów
-
-
-
Rome, Włochy, 00161
- Jeszcze nie rekrutacja
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
-
Kontakt:
- STEFANIA BASILI, MD
- Numer telefonu: 3393452523
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
-
Kontakt:
- Roberto Cangemi, MD
- Numer telefonu: +393358093936
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Rome, Włochy, 00161
- Rekrutacyjny
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
-
Główny śledczy:
- Stefania Basili, MD
-
Kontakt:
- Stefania Basili, MD
- Numer telefonu: +390649972018
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
-
Pod-śledczy:
- Lucia Stefanini, PHD
-
Kontakt:
- Roberto Cangemi, MD
- Numer telefonu: +390649972018
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Pod-śledczy:
- Manuela Merli, MD
-
Pod-śledczy:
- Roberto Carnevale, PHD
-
Pod-śledczy:
- Vincenzo Cardinale, MD
-
Główny śledczy:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
-
Pod-śledczy:
- Maria Del Ben, MD
-
Pod-śledczy:
- Paola Andreozzi, MF
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Wiek 18 lat lub więcej
- Pisemna świadoma zgoda
- Obie płcie
- Pacjenci z NAFL i NASH zgodnie z wytycznymi EASL 2016.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci przyjmujący leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe
- Zgłoszono ciężką immunosupresję
- Niekontrolowana cukrzyca typu 2 (HbA1c >7,0%)
- Pacjenci otrzymujący agoniści PPAR-gamma i PPAR-alfa
- Niewyrównana marskość wątroby definiowana jako obecność co najmniej jednej z następujących cech: obecne lub przebyte powikłania marskości wątroby (np. wodobrzusze, krwawienia z żylaków przewodu pokarmowego, encefalopatia wątrobowa), obecność hiperbilirubinemii (>2 mg/dl), hipoalbuminemia (<3,2 g/dl), wydłużony INR (>1,7), mała liczba płytek krwi, żylaki żołądka w badaniu endoskopowym.
- istniejący wcześniej stan chorobowy z oczekiwaną długością życia krótszą niż 3 miesiące
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
GRUPA NASH
Zrekrutowani (n=22) pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby.
|
W podgrupie pacjentów z NAFL (n=11) i NASH (n=11) próbki krwi żylnej zostaną również pobrane 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) i 6 (T0+6h) godzin po spożyciu posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu.
|
|
GRUPA NAFL
Zwerbowano (n=22) pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby.
|
W podgrupie pacjentów z NAFL (n=11) i NASH (n=11) próbki krwi żylnej zostaną również pobrane 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) i 6 (T0+6h) godzin po spożyciu posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Stężenie agregatów płytkowo-leukocytarnych (oceniane jako mediana intensywności fluorescencji -MFI- płytek krwi związanych z leukocytami) w krwi pełnej u pacjentów z NAFLD i NASH
Ramy czasowe: 1 rok
|
Agregaty leukocytów płytkowych są czułym zastępczym markerem aktywacji płytek krwi.
Poziom agregatów płytkowo-leukocytarnych będzie mierzony bezpośrednio w antykoagulowanej krwi pełnej, w ciągu 30 minut od pobrania.
Za pomocą wielokolorowej cytometrii przepływowej badacze wykryją odsetek leukocytów, które wybarwiają się dodatnio na obecność CD41a, specyficznego markera płytek krwi.
Badacze spodziewają się wykryć istotną różnicę w agregatach płytek krwi i leukocytów wynoszącą 10% między pacjentami z NASH i NAFLD.
|
1 rok
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 6216
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .