Caractérisation de la réponse inflammatoire plaquettaire dans la NAFL et la NASH
L'objectif principal de l'étude est d'identifier les caractéristiques de l'activation plaquettaire qui favorisent la réponse inflammatoire qui sous-tend la progression de la NAFL à la NASH.
Ainsi, les enquêteurs prévoient :
- Caractériser et comparer le phénotype inflammatoire plaquettaire chez les patients NAFL vs NASH
- Étudier si et comment les voies de signalisation contrôlées par les récepteurs couplés ITAM/ITIM sont dérégulées dans la NAFL par rapport à la NASH En tant qu'objectif secondaire, les chercheurs analyseront l'activation plaquettaire et la réponse inflammatoire dans un sous-ensemble de patients NAFL et NASH après 2, 4 et 6 heures de la consommation d'un repas riche en graisses pour tester si et comment le phénotype inflammatoire plaquettaire est favorisé par les lipides plasmatiques post-prandiaux.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contexte La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est l'un des troubles hépatiques les plus fréquemment rencontrés dans le monde. La NAFLD est un spectre de maladies du foie comprenant (i) la stéatose hépatique simple également appelée foie gras non alcoolique (NAFL) et (ii) la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
Lorsque plus de 5% de stéatose hépatique est présente, les patients sont considérés comme atteints de NAFL. Si une stéatose est présente avec une dégénérescence hépatocytaire et une inflammation lobulaire, les patients sont considérés comme atteints de NASH. Environ 20 % des patients atteints de NAFLD ont une NASH.
Au fil du temps, la NAFLD peut évoluer vers la cirrhose et finalement vers le carcinome hépatocellulaire (CHC) avec une plus grande proportion de patients NASH (20 %).
Les plaquettes sont des cellules sanguines spécialisées qui surveillent et préservent en permanence l'intégrité du système cardiovasculaire. Au-delà de leur rôle bien établi dans l'hémostase, il a été récemment démontré que les plaquettes participent activement à la réponse inflammatoire et au remodelage tissulaire, en libérant des molécules bioactives et en interagissant avec les leucocytes.
La relation foie-plaquettes est très complexe. Dans des conditions physiologiques, le foie régule le nombre de plaquettes en produisant de la thrombopoïétine et la durée de vie des plaquettes en éliminant les plaquettes âgées. Dans des conditions pathologiques, de plus en plus de preuves démontrent que les plaquettes jouent un rôle important dans la régulation de l'inflammation du foie et des maladies chroniques. Les cytokines dérivées des plaquettes, telles que le TGF-β, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-β) et le CXCL4, favorisent la fibrose hépatique, et la numération plaquettaire est utilisée depuis de nombreuses années comme marqueur de substitution de la fibrose hépatique (FIB- 4 indice). Des études récentes démontrent que le nombre de plaquettes et l'agrégation plaquettaire sont augmentés dans les sinusoïdes hépatiques des patients NASH. Les informations mécanistes fournies par les modèles murins suggèrent que le rôle des plaquettes dans la progression de la NAFLD est médié par l'interaction avec les cellules immunitaires. La colonisation plaquettaire du foie est médiée par l'interaction avec des macrophages spécialisés tapissant les sinusoïdes du foie (cellules de Kupffer) et c'est une étape critique pour le recrutement de cellules T CD8 + et de cellules NKT, qui entraînent la progression de la NASH par la libération de cytokines et le métabolisme. reprogrammation des hépatocytes. L'importance des plaquettes dans le développement de la NASH et la progression ultérieure vers la cirrhose et le CHC a été confirmée chez l'homme en inhibant les plaquettes avec une combinaison d'aspirine et de clopidogrel dans une petite étude de cas pilote.
Il existe de plus en plus de preuves suggérant que des voies de signalisation distinctes régulent la fonction hémostatique et inflammatoire des plaquettes. Par exemple, les récepteurs couplés aux plaquettes ITAM- (GPVI, CLEC2) et ITIM- (PECAM-1, TLT-1) régulent la réponse inflammatoire plaquettaire mais ont un rôle mineur dans l'hémostase. Ainsi, on pourrait envisager de cibler la réponse inflammatoire plaquettaire comme stratégie pour limiter la progression de la NAFLD, sans nuire à l'hémostase.
Hypothèses L'hypothèse principale du projet proposé est que les plaquettes amplifient l'état inflammatoire qui entraîne la progression de la NAFL à la NASH.
Les plaquettes participent à la réponse inflammatoire en libérant des composés bioactifs et en établissant des interactions hétérotypiques avec les leucocytes. Cependant, ces mécanismes dans le cadre de la maladie hépatique chronique sont mal connus et ont été étudiés principalement chez la souris.
Notre modèle de travail est que les plaquettes ancrées dans le foie des patients NAFLD amplifient l'état inflammatoire en libérant des cytokines pro-inflammatoires, qui à leur tour recrutent et activent les leucocytes dans les sinusoïdes du foie. Des stimuli combinés des leucocytes et des plaquettes entraîneraient alors une reprogrammation métabolique des hépatocytes et une progression vers la NASH. Dans ce contexte, les chercheurs s'attendent à identifier un rôle important de GPVI et CLEC-2 et de leurs homologues inhibiteurs PECAM-1 et TLT-1, qui sont impliqués de manière critique dans la régulation de l'activation plaquettaire aux sites d'inflammation.
Les chercheurs prévoient que les caractéristiques de la réponse inflammatoire plaquettaire pourraient être à la fois des biomarqueurs sensibles et spécifiques au sexe pour la progression de la NASH et de nouvelles cibles thérapeutiques.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Lucia Stefanini, PhD
- Numéro de téléphone: +390649972018
- E-mail: lucia.stefanini@uniroma1.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Numéro de téléphone: +390649972018
- E-mail: stefano.corradini@uniroma1.it
Lieux d'étude
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Rome, Italie, 00161
- Pas encore de recrutement
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
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Contact:
- STEFANIA BASILI, MD
- Numéro de téléphone: 3393452523
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
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Contact:
- Roberto Cangemi, MD
- Numéro de téléphone: +393358093936
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
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Rome, Italie, 00161
- Recrutement
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
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Chercheur principal:
- Stefania Basili, MD
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Contact:
- Stefania Basili, MD
- Numéro de téléphone: +390649972018
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
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Sous-enquêteur:
- Lucia Stefanini, PHD
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Contact:
- Roberto Cangemi, MD
- Numéro de téléphone: +390649972018
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
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Sous-enquêteur:
- Manuela Merli, MD
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Sous-enquêteur:
- Roberto Carnevale, PHD
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Sous-enquêteur:
- Vincenzo Cardinale, MD
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Chercheur principal:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
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Sous-enquêteur:
- Maria Del Ben, MD
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Sous-enquêteur:
- Paola Andreozzi, MF
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Âgé de 18 ans ou plus
- Consentement éclairé écrit
- Les deux sexes
- Patients atteints de NAFL et NASH selon les directives EASL 2016.
Critère d'exclusion:
- Patients prenant des médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants
- Immunosuppression sévère signalée
- Diabète sucré de type 2 non contrôlé (HbA1c > 7,0 %)
- Patients recevant des agonistes PPAR-gamma et PPAR-alpha
- Cirrhose non compensée définie comme la présence d'au moins une des caractéristiques suivantes : complications de cirrhose actuelles ou passées (par ex. ascite, hémorragie gastro-intestinale variqueuse, encéphalopathie hépatique), présence d'hyperbilirubinémie (>2 mg/dl), hypoalbuminémie (<3,2 g/dl), INR prolongé (>1,7), numération plaquettaire basse, varices gastro-œsophagiennes à l'endoscopie.
- condition médicale préexistante avec une espérance de vie de moins de 3 mois
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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GROUPE NASH
Patients recrutés (n = 22) atteints de stéatohépatite non alcoolique.
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Dans un sous-ensemble de patients NAFL (n=11) et NASH (n=11), des échantillons de sang veineux seront également prélevés 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) et 6 (T0+6h) heures après la consommation d'un repas riche en matières grasses.
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GROUPE NAFL
Patients recrutés (n = 22) atteints de stéatose hépatique non alcoolique.
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Dans un sous-ensemble de patients NAFL (n=11) et NASH (n=11), des échantillons de sang veineux seront également prélevés 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) et 6 (T0+6h) heures après la consommation d'un repas riche en matières grasses.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration d'agrégats plaquettes-leucocytes (évaluée en tant qu'intensité médiane de fluorescence -MFI- des plaquettes liées aux leucocytes) dans le sang total chez les patients atteints de NAFLD et de NASH
Délai: 1 an
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Les agrégats de leucocytes plaquettaires sont un marqueur de substitution sensible de l'activation plaquettaire.
Le taux d'agrégats plaquettes-leucocytes sera mesuré directement dans le sang total anticoagulé, dans les 30 minutes suivant le prélèvement.
Par cytométrie en flux multicolore, les enquêteurs détecteront le pourcentage de leucocytes qui se colorent positivement pour CD41a, un marqueur spécifique des plaquettes.
Les chercheurs s'attendent à détecter une différence pertinente dans les agrégats plaquettes-leucocytes de 10 % entre les patients NASH et NAFLD.
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 6216
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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