Karakterisering van de ontstekingsreactie van bloedplaatjes in NAFL en NASH
Het primaire doel van de studie is om vast te stellen welke kenmerken van de activering van bloedplaatjes de ontstekingsreactie bevorderen die ten grondslag ligt aan de progressie van NAFL naar NASH.
Daarom plannen de onderzoekers:
- Karakteriseren en vergelijken van het inflammatoire fenotype van bloedplaatjes bij NAFL versus NASH-patiënten
- Om te bestuderen of en hoe de signaalroutes gecontroleerd door ITAM/ITIM-gekoppelde receptoren ontregeld zijn in NAFL versus NASH. Als secundair doel zullen de onderzoekers bloedplaatjesactivering en ontstekingsreactie analyseren in een subgroep van NAFL- en NASH-patiënten na 2, 4 en 6 uur. van consumptie van een vetrijke maaltijd om te testen of en hoe het inflammatoire fenotype van bloedplaatjes wordt bevorderd door postprandiale plasmalipiden.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is wereldwijd een van de meest voorkomende leveraandoeningen. NAFLD is een spectrum van leveraandoeningen, waaronder (i) eenvoudige hepatische steatose, ook wel niet-alcoholische leververvetting (NAFL) genoemd, en (ii) niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).
Wanneer meer dan 5% hepatische steatose aanwezig is, wordt aangenomen dat patiënten NAFL hebben. Als steatose aanwezig is samen met ballondegeneratie van hepatocyten en lobulaire ontsteking, wordt aangenomen dat patiënten NASH hebben. Ongeveer 20% van de patiënten met NAFLD heeft NASH.
Na verloop van tijd kan NAFLD zich ontwikkelen tot cirrose en uiteindelijk tot hepatocellulair carcinoom (HCC) met een groter deel van de NASH-patiënten (20%).
Bloedplaatjes zijn gespecialiseerde bloedcellen die continu de integriteit van het cardiovasculaire systeem bewaken en behouden. Naast hun gevestigde rol in hemostase, is onlangs aangetoond dat bloedplaatjes actief deelnemen aan de ontstekingsreactie en aan weefselremodellering, door bioactieve moleculen vrij te geven en door interactie met leukocyten.
De relatie lever-bloedplaatjes is zeer complex. Onder fysiologische omstandigheden reguleert de lever het aantal bloedplaatjes door trombopoëtine te produceren en de levensduur van bloedplaatjes door verouderde bloedplaatjes te verwijderen. Bij pathologische aandoeningen toont steeds meer bewijs aan dat bloedplaatjes een belangrijke rol spelen bij het reguleren van leverontsteking en chronische ziekten. Van bloedplaatjes afgeleide cytokines, zoals TGF-β, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor-β (PDGF-β) en CXCL4, bevorderen leverfibrose en het aantal bloedplaatjes wordt al vele jaren gebruikt als surrogaatmarker voor leverfibrose (FIB- 4 index). Recente studies tonen aan dat het aantal bloedplaatjes en de bloedplaatjesaggregatie verhoogd zijn in leversinusoïden van NASH-patiënten. Mechanistische inzichten van muismodellen suggereren dat de rol van bloedplaatjes in NAFLD-progressie wordt gemedieerd door de interactie met immuuncellen. De kolonisatie van de lever door bloedplaatjes wordt gemedieerd door de interactie met gespecialiseerde macrofagen langs de leversinusoïden (Kupffer-cellen) en het is een cruciale stap voor de rekrutering van CD8+ T-cellen en NKT-cellen, die de NASH-progressie stimuleren door de afgifte van cytokines en de metabole processen. herprogrammering van hepatocyten. Het belang van bloedplaatjes bij de ontwikkeling van NASH en de daaropvolgende progressie naar cirrose en HCC is bij mensen bevestigd door bloedplaatjes te remmen met een combinatie van aspirine en clopidogrel in een kleine pilot-casestudy.
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat verschillende signaalroutes de hemostatische en ontstekingsfunctie van bloedplaatjes reguleren. De aan bloedplaatjes ITAM- (GPVI, CLEC2) en ITIM- (PECAM-1, TLT-1) gekoppelde receptoren reguleren bijvoorbeeld de ontstekingsreactie van bloedplaatjes, maar spelen een ondergeschikte rol bij hemostase. Men zou dus kunnen overwegen om zich te richten op de ontstekingsreactie van bloedplaatjes als een strategie om de progressie van NAFLD te beperken, zonder de hemostase te ondermijnen.
Hypothesen De overkoepelende hypothese van het voorgestelde project is dat bloedplaatjes de ontstekingstoestand versterken die de progressie van NAFL naar NASH aandrijft.
Bloedplaatjes nemen deel aan de ontstekingsreactie door bioactieve verbindingen vrij te geven en heterotypische interacties met leukocyten tot stand te brengen. Deze mechanismen in de context van chronische leverziekte worden echter slecht begrepen en zijn voornamelijk bij muizen bestudeerd.
Ons werkmodel is dat bloedplaatjes die in de lever van NAFLD-patiënten zijn gedokt, de ontstekingstoestand versterken door pro-inflammatoire cytokines vrij te maken, die op hun beurt leukocyten in de leversinusoïden rekruteren en activeren. Gecombineerde stimuli van leukocyten en bloedplaatjes zouden dan leiden tot metabole herprogrammering van hepatocyten en progressie naar NASH. In deze context verwachten de onderzoekers een belangrijke rol te identificeren van GPVI en CLEC-2 en hun remmende tegenhangers PECAM-1 en TLT-1, die cruciaal betrokken zijn bij de regulatie van bloedplaatjesactivering op ontstekingsplaatsen.
De onderzoekers verwachten dat kenmerken van de ontstekingsreactie van bloedplaatjes zowel gevoelige als geslachtsspecifieke biomarkers kunnen zijn voor NASH-progressie en nieuwe therapeutische doelen.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Lucia Stefanini, PhD
- Telefoonnummer: +390649972018
- E-mail: lucia.stefanini@uniroma1.it
Studie Contact Back-up
- Naam: Stefano Ginanni Corradini, MD
- Telefoonnummer: +390649972018
- E-mail: stefano.corradini@uniroma1.it
Studie Locaties
-
-
-
Rome, Italië, 00161
- Nog niet aan het werven
- Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
-
Contact:
- STEFANIA BASILI, MD
- Telefoonnummer: 3393452523
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
-
Contact:
- Roberto Cangemi, MD
- Telefoonnummer: +393358093936
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Rome, Italië, 00161
- Werving
- Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
-
Hoofdonderzoeker:
- Stefania Basili, MD
-
Contact:
- Stefania Basili, MD
- Telefoonnummer: +390649972018
- E-mail: stefania.basili@uniroma1.it
-
Onderonderzoeker:
- Lucia Stefanini, PHD
-
Contact:
- Roberto Cangemi, MD
- Telefoonnummer: +390649972018
- E-mail: roberto.cangemi@uniroma1.it
-
Onderonderzoeker:
- Manuela Merli, MD
-
Onderonderzoeker:
- Roberto Carnevale, PHD
-
Onderonderzoeker:
- Vincenzo Cardinale, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Stefano Ginanni Corradini, MD
-
Onderonderzoeker:
- Maria Del Ben, MD
-
Onderonderzoeker:
- Paola Andreozzi, MF
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Van 18 jaar of ouder
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming
- Beide geslachten
- Patiënten met NAFL en NASH volgens de EASL-richtlijnen 2016.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die bloedplaatjesaggregatieremmers of antistollingsmiddelen gebruiken
- Gerapporteerde ernstige immunosuppressie
- Ongecontroleerde diabetes mellitus type 2 (HbA1c >7,0%)
- Patiënten die PPAR-gamma- en PPAR-alfa-agonisten krijgen
- Niet-gecompenseerde cirrose gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste een van de volgende kenmerken: huidige of vroegere cirrosecomplicaties (bijv. ascites, varices gastro-intestinale bloeding, hepatische encefalopathie), de aanwezigheid van hyperbilirubinemie (>2 mg/dl), hypoalbuminemie (<3,2 g/dl), verlengde INR (>1,7), laag aantal bloedplaatjes, gastro-oesofageale varices bij endoscopie.
- reeds bestaande medische aandoening met een levensverwachting van minder dan 3 maanden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
NASH GROEP
Gerekruteerde (n=22) patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis.
|
Bij een subgroep van NAFL (n=11) en NASH (n=11) patiënten zullen ook veneuze bloedmonsters worden genomen 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) en 6 (T0+6h) uur na consumptie van een vetrijke maaltijd.
|
|
NAFL GROEP
Gerekruteerde (n=22) patiënten met niet-alcoholische leververvetting.
|
Bij een subgroep van NAFL (n=11) en NASH (n=11) patiënten zullen ook veneuze bloedmonsters worden genomen 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) en 6 (T0+6h) uur na consumptie van een vetrijke maaltijd.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Concentratie van bloedplaatjes-leukocytenaggregaten (beoordeeld als mediane fluorescentie-intensiteit -MFI- van bloedplaatjes gebonden aan leukocyten) in volbloed bij patiënten met NAFLD en NASH
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Bloedplaatjesleukocytaggregaten zijn een gevoelige surrogaatmarker voor activering van bloedplaatjes.
Het niveau van bloedplaatjes-leukocyten-aggregaten wordt binnen 30 minuten na afname direct in ontstold volbloed gemeten.
Door middel van multicolor flowcytometrie zullen de onderzoekers het percentage leukocyten detecteren dat positief kleurt voor CD41a, een specifieke merker van bloedplaatjes.
De onderzoekers verwachten een relevant verschil in bloedplaatjes-leukocyten-aggregaten van 10% tussen NASH- en NAFLD-patiënten te detecteren.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 6216
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .