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Caratterizzazione della risposta infiammatoria piastrinica in NAFL e NASH

27 dicembre 2021 aggiornato da: Stefania Basili

L'obiettivo primario dello studio è identificare quali caratteristiche dell'attivazione piastrinica promuovono la risposta infiammatoria che è alla base della progressione da NAFL a NASH.

Pertanto, gli investigatori pianificano:

  1. Caratterizzare e confrontare il fenotipo infiammatorio piastrinico nei pazienti NAFL vs NASH
  2. Per studiare se e come le vie di segnalazione controllate dai recettori accoppiati ITAM/ITIM sono disregolate in NAFL vs NASH Come obiettivo secondario i ricercatori analizzeranno l'attivazione piastrinica e la risposta infiammatoria in un sottogruppo di pazienti con NAFL e NASH dopo 2, 4 e 6 ore dal consumo di un pasto ricco di grassi per verificare se e come il fenotipo infiammatorio piastrinico è promosso dai lipidi plasmatici post-prandiali.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Contesto La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle patologie epatiche più comunemente riscontrate in tutto il mondo. La NAFLD è uno spettro di malattie del fegato che include (i) steatosi epatica semplice chiamata anche fegato grasso non alcolico (NAFL) e (ii) steatoepatite non alcolica (NASH).

Quando è presente più del 5% di steatosi epatica, i pazienti sono considerati affetti da NAFL. Se è presente steatosi insieme a degenerazione a palloncino degli epatociti e infiammazione lobulare, i pazienti sono considerati affetti da NASH. Circa il 20% dei pazienti con NAFLD ha NASH.

Nel tempo, la NAFLD può progredire verso la cirrosi e infine verso il carcinoma epatocellulare (HCC) con una percentuale maggiore di pazienti affetti da NASH (20%).

Le piastrine sono cellule del sangue specializzate che controllano continuamente e preservano l'integrità del sistema cardiovascolare. Oltre al loro ruolo consolidato nell'emostasi, è stato recentemente dimostrato che le piastrine partecipano attivamente alla risposta infiammatoria e al rimodellamento tissutale, rilasciando molecole bioattive e interagendo con i leucociti.

Il rapporto fegato-piastrine è molto complesso. In condizioni fisiologiche il fegato regola il numero delle piastrine producendo trombopoietina e la durata della vita delle piastrine eliminando le piastrine invecchiate. In condizioni patologiche, prove crescenti dimostrano che le piastrine hanno un ruolo importante nella regolazione dell'infiammazione epatica e delle malattie croniche. Le citochine derivate dalle piastrine, come TGF-β, fattore di crescita derivato dalle piastrine-β (PDGF-β) e CXCL4, promuovono la fibrosi epatica e la conta piastrinica è stata utilizzata per molti anni come marcatore surrogato della fibrosi epatica (FIB- 4 indice). Studi recenti dimostrano che il numero di piastrine e l'aggregazione piastrinica sono aumentati nei sinusoidi epatici dei pazienti affetti da NASH. Le intuizioni meccanicistiche fornite dai modelli murini suggeriscono che il ruolo delle piastrine nella progressione della NAFLD è mediato dall'interazione con le cellule immunitarie. La colonizzazione piastrinica del fegato è mediata dall'interazione con macrofagi specializzati che rivestono i sinusoidi epatici (cellule di Kupffer) ed è un passaggio fondamentale per il reclutamento di cellule T CD8+ e cellule NKT, che guidano la progressione della NASH attraverso il rilascio di citochine e il metabolismo riprogrammazione degli epatociti. L'importanza delle piastrine nello sviluppo della NASH e nella successiva progressione verso la cirrosi e l'HCC è stata confermata nell'uomo inibendo le piastrine con una combinazione di aspirina e clopidogrel in un piccolo caso di studio pilota.

Ci sono prove crescenti che suggeriscono che distinti percorsi di segnalazione regolano la funzione emostatica e infiammatoria delle piastrine. Ad esempio, i recettori accoppiati piastrinici ITAM- (GPVI, CLEC2) e ITIM- (PECAM-1, TLT-1) regolano la risposta infiammatoria piastrinica ma hanno un ruolo minore nell'emostasi. Pertanto, si potrebbe prevedere di mirare alla risposta infiammatoria piastrinica come strategia per limitare la progressione della NAFLD, senza compromettere l'emostasi.

Ipotesi L'ipotesi generale del progetto proposto è che le piastrine amplifichino lo stato infiammatorio che guida la progressione da NAFL a NASH.

Le piastrine partecipano alla risposta infiammatoria rilasciando composti bioattivi e stabilendo interazioni eterotipiche con i leucociti. Tuttavia, questi meccanismi nel contesto della malattia epatica cronica sono poco conosciuti e sono stati studiati principalmente nei topi.

Il nostro modello di lavoro è che le piastrine ancorate nel fegato dei pazienti con NAFLD amplificano lo stato infiammatorio rilasciando citochine pro-infiammatorie, che a loro volta reclutano e attivano i leucociti nei sinusoidi epatici. Gli stimoli combinati di leucociti e piastrine porterebbero quindi alla riprogrammazione metabolica degli epatociti e alla progressione verso la NASH. In questo contesto i ricercatori si aspettano di identificare un ruolo importante di GPVI e CLEC-2 e delle loro controparti inibitorie PECAM-1 e TLT-1, che sono criticamente implicate nella regolazione dell'attivazione piastrinica nei siti di infiammazione.

I ricercatori prevedono che le caratteristiche della risposta infiammatoria piastrinica potrebbero essere sia biomarcatori sensibili che sesso-specifici per la progressione della NASH e nuovi bersagli terapeutici.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Anticipato)

44

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Italia
      • Rome, Italia, 00161
        • Non ancora reclutamento
        • Policlinico Umberto Primo - Sapienza University of Rome
        • Contatto:
        • Contatto:
      • Rome, Italia, 00161
        • Reclutamento
        • Sapienza University of Rome - Policlinico Umberto I Roma
        • Investigatore principale:
          • Stefania Basili, MD
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Lucia Stefanini, PHD
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Manuela Merli, MD
        • Sub-investigatore:
          • Roberto Carnevale, PHD
        • Sub-investigatore:
          • Vincenzo Cardinale, MD
        • Investigatore principale:
          • Stefano Ginanni Corradini, MD
        • Sub-investigatore:
          • Maria Del Ben, MD
        • Sub-investigatore:
          • Paola Andreozzi, MF

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 100 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

N/A

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

Un totale di 44 pazienti (22 con NAFL e 22 NASH) saranno arruolati presso il Policlinico Umberto I-Sapienza Università di Roma, definiti secondo le Linee Guida EASL 2016.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • A partire dai 18 anni di età
  • Consenso informato scritto
  • Entrambi i sessi
  • Pazienti con NAFL e NASH secondo le linee guida EASL 2016.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti in trattamento con farmaci antipiastrinici o anticoagulanti
  • Segnalata grave immunosoppressione
  • Diabete mellito di tipo 2 non controllato (HbA1c >7,0%)
  • Pazienti che ricevono agonisti PPAR-gamma e PPAR-alfa
  • Cirrosi non compensata definita come la presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: complicanze della cirrosi in atto o pregresse (ad es. ascite, sanguinamento gastrointestinale da varici, encefalopatia epatica), presenza di iperbilirubinemia (>2 mg/dl), ipoalbuminemia (<3,2 g/dl), INR prolungato (>1,7), bassa conta piastrinica, varici gastroesofagee all'endoscopia.
  • condizione medica preesistente con un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
GRUPPO NASH
Reclutati (n=22) pazienti con steatoepatite non alcolica.
Altro: Pasto ricco di grassi in un sottogruppo di pazienti con NAFL o NASH
In un sottogruppo di pazienti NAFL (n=11) e NASH (n=11) verranno prelevati campioni di sangue venoso anche 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) e 6 (T0+6h) ore dopo il consumo di un pasto ricco di grassi.
GRUPPO NAFL
Reclutati (n=22) pazienti con steatosi epatica non alcolica.
Altro: Pasto ricco di grassi in un sottogruppo di pazienti con NAFL o NASH
In un sottogruppo di pazienti NAFL (n=11) e NASH (n=11) verranno prelevati campioni di sangue venoso anche 2 (T0+2h), 4 (T0+4h) e 6 (T0+6h) ore dopo il consumo di un pasto ricco di grassi.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazione di aggregati piastrinici-leucocitari (valutata come intensità di fluorescenza mediana -MFI- delle piastrine legate ai leucociti) nel sangue intero in pazienti con NAFLD e NASH
Lasso di tempo: 1 anno
Gli aggregati leucocitari piastrinici sono un marker surrogato sensibile dell'attivazione piastrinica. Il livello degli aggregati piastrinici-leucocitari sarà misurato direttamente nel sangue intero anticoagulato, entro 30 minuti dal prelievo. Mediante citometria a flusso multicolore gli investigatori rileveranno la percentuale di leucociti che si colorano positivamente per CD41a, un marcatore specifico delle piastrine. I ricercatori si aspettano di rilevare una differenza rilevante negli aggregati piastrinici-leucociti del 10% tra i pazienti NASH e NAFLD.
1 anno

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Stefania Basili

Collaboratori

University of Roma La Sapienza

Investigatori

  • Investigatore principale: STEFANIA BASILI, MD, SAPIENZA UNIVERSITY- Department of Translational and Precision Medicine

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

6 dicembre 2021

Completamento primario (Anticipato)

6 settembre 2022

Completamento dello studio (Anticipato)

31 agosto 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 luglio 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

17 novembre 2021

Primo Inserito (Effettivo)

19 novembre 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 gennaio 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

27 dicembre 2021

Ultimo verificato

1 dicembre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 6216

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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