RAPA-201 固形腫瘍の治療
PD-(L)1 耐性固形腫瘍の自家ラパマイシン耐性 Th1/Tc1 (RAPA-201) 細胞療法の第 I/II 相試験
固形腫瘍の治療は、免疫療法、特にモノクローナル抗体の投与により PD-1 などのチェックポイント経路を遮断することにより免疫 T 細胞をポリクローナルに活性化するアプローチによって革命を起こしました。 この研究では、研究者は RAPA-201 細胞の養子移入を評価します。RAPA-201 細胞は、類似しているが異なる固形腫瘍の免疫療法治療プラットフォームを表すチェックポイント欠損ポリクローナル T 細胞です。
RAPA-201 は、Th1/Tc1 サイトカイン表現型の再プログラムされた自己 CD4+ および CD8+ T 細胞からなる第 2 世代の免疫療法製品です。 第一世代の RAPA-101 は、mTOR 阻害剤であるラパマイシンに対する耐性のために育種され、製品に関連する有害事象なしに、多発性骨髄腫患者に明らかな抗腫瘍効果を示しました。 mTOR 阻害剤テムシロリムスに対する耐性を獲得した第 2 世代の RAPA-201 は、定常状態のアフェレーシスを使用して、固形腫瘍患者から収集された末梢血単核細胞から ex vivo で製造されます。 RAPA-201 は再発性難治性多発性骨髄腫の治療薬としても評価されており、この適応症について FDA からファスト トラック ステータスが付与されています。 新しい RAPA-201 製造プラットフォームは、mTOR 阻害剤 (テムシロリムス) と抗がん Th1/Tc1 分極化剤 (IFN-アルファ) の両方を組み込んでおり、5 つの重要な特徴を持つポリクローナル T 細胞を生成します。
- Th1/Tc1: 免疫抑制性 Th2 および制御性 T (TREG) サブセットの相応のダウンレギュレーションを伴う、抗癌 Th1 および Tc1 サブセットへの分極。
- T セントラル メモリー: T セントラル メモリー (TCM) 表現型の発現。T 細胞の生着と長期にわたる抗腫瘍効果の持続を促進します。
- テムシロリムス耐性: テムシロリムス耐性の獲得。これは、腫瘍微小環境の厳しい条件で T 細胞の適応度を向上させる多面的な抗アポトーシス表現型に変換されます。
- T 細胞静止: 他の形態の T 細胞療法を制限するサイトカイン放出症候群 (CRS) などの T 細胞媒介性サイトカイン毒性を減少させる IL-2 受容体 CD25 の発現の減少によって証明されるように、T 細胞活性化の減少。と
- 減少したチェックポイント: RAPA-201 細胞 (PD-1、CTLA4、TIM-3、LAG3、および LAIR1 を含むがこれらに限定されない) 上の複数のチェックポイント阻害性受容体が著しく減少し、チェックポイントが豊富で免疫抑制性の T 細胞免疫が増加します。腫瘍微小環境。
これは、再発または再発した進行性転移性、再発性、および切除不能な固形腫瘍を有する患者における RAPA-201 T 免疫細胞療法のサイモン 2 段階、非無作為化、非盲検、マルチサイト、第 I/II 相試験です。以前の免疫療法。 患者は、少なくとも 1 つの前治療ラインの後に腫瘍が再発している必要があり、抗 PD-(L)1 モノクローナル抗体を含む必要がある最新のレジメンに対して難治性である必要があります。 さらに、増加は、RAPA-201 療法の前に宿主のコンディショニングに利用されるカルボプラチン + パクリタキセル (CP) レジメンからなる標準治療のサルベージ化学療法に潜在的に従う可能性のある固形腫瘍疾患タイプに限定されます。 重要なことに、カルボプラチンとパクリタキセルは「免疫原性」化学療法剤であり、結果として得られる癌細胞死メカニズムは、抗腫瘍免疫 T 細胞応答の生成に有利です。 したがって、このプロトコルに組み込まれている CP レジメンは、腫瘍の進行を直接制御し、抗腫瘍 T 細胞免疫を間接的に促進することを目的としています。 CP レジメンは、この RAPA-201 プロトコルで重点的に取り上げる以下の腫瘍タイプの標準治療と見なされます。小細胞および非小細胞肺がん。乳がん（トリプルネガティブサブタイプまたは卵巣切除/抑制後の再発）;胃がん (食道および食道胃接合部腺がん; 胃腺がん; 食道扁平上皮がん);頭頸部がん（口腔、喉頭、鼻咽頭、およびその他の部位の扁平上皮がん）;原発不明のがん;膀胱がん;そして悪性黒色腫。
プロトコル療法は、標準治療の化学療法 (カルボプラチン + パクリタキセル (CP) レジメン) を 28 日ごとに 6 サイクル行うことで構成されます (化学療法は 1、8、および 15 日目のサイクルで投与されます)。 RAPA-201 細胞は、サイクル 2 ～ 6 の 3 日目に、注入あたり 400 X 10^6 細胞の目標均一用量で投与されます。
抗 PD(L)-1 チェックポイント阻害剤療法に耐性のある固形腫瘍において、CP レジメンと併用した場合に RAPA-201 療法が有効なレジメンであるかどうかを判断するために、最大 22 人の患者のサンプルサイズが選択されました。 35% の率と一致する応答率 (≥ PR) によって定義されます。 プロトコル発生の第 1 段階は、n=10 人の患者で構成されます。 2 番目のプロトコル発生段階に進むには、RAPA-201 治療により、最初の患者 10 人中少なくとも 2 人で腫瘍反応 (PR 以上) が得られる必要があります。
調査の概要
状態
詳細な説明
固形腫瘍の治療は、免疫療法、特にモノクローナル抗体の投与により PD-1 などのチェックポイント経路を遮断することにより免疫 T 細胞をポリクローナルに活性化するアプローチによって革命を起こしました。 この研究では、研究者は RAPA-201 細胞と呼ばれる再プログラムされた T 細胞集団の養子移入を評価します。これはチェックポイント欠損ポリクローナル T 細胞であり、類似しているが固形腫瘍免疫療法の異なる治療プラットフォームを表しています。
RAPA-201 は、Th1/Tc1 サイトカイン表現型の自己 CD4+ および CD8+ T 細胞で構成される第 2 世代の T 細胞免疫療法製品です。 第一世代の RAPA-101 製品は、mTOR 阻害剤であるラパマイシンに対する耐性のために育種され、多発性骨髄腫の治療のために開発され、製品に関連する有害事象なしに明確な抗腫瘍効果を示しました。 mTOR 阻害剤テムシロリムスに対する耐性を獲得した第 2 世代の RAPA-201 細胞は、定常状態のアフェレーシスを使用して、固形腫瘍患者から収集された末梢血単核細胞から ex vivo で製造されます。 RAPA-201 細胞は、再発性難治性多発性骨髄腫の治療についても評価されており、この適応症について FDA からファスト トラック ステータスが付与されています。 mTOR 阻害剤 (テムシロリムス) と抗がん Th1/Tc1 分極化剤 (IFN-α) の両方を組み込んだ RAPA-201 製造の新しい方法は、次の 5 つの重要な特徴を持つポリクローナル T 細胞集団を生成します。
- Th1/Tc1: 免疫抑制性 Th2 および制御性 T (TREG) サブセットの相応のダウンレギュレーションを伴う、抗癌 Th1 および Tc1 サブセットへの分極。
- T セントラル メモリー: T セントラル メモリー (TCM) 表現型の発現。T 細胞の生着と長期にわたる抗腫瘍効果に必要な持続性を促進します。
- テムシロリムス耐性: テムシロリムス耐性の獲得。これは、腫瘍微小環境の厳しい条件で T 細胞の適応度を向上させる多面的な抗アポトーシス表現型に変換されます。
- T細胞静止：IL-2受容体CD25の発現低下による証拠として、T細胞活性化の低下。これにより、他の形態のT細胞療法を制限するサイトカイン放出症候群（CRS）などのT細胞媒介性サイトカイン毒性の可能性が低下します。 ;と
- 減少したチェックポイント: RAPA-201 細胞 (PD-1、CTLA4、TIM-3、LAG3、および LAIR1 を含むがこれらに限定されない) 上の複数のチェックポイント阻害性受容体が著しく減少し、チェックポイントが豊富で免疫抑制性の T 細胞免疫が増加します。腫瘍微小環境。
これは、抗 PD1 経路のモノクローナル抗体療法後に疾患が進行した再発固形腫瘍を有する最大 22 人の患者で RAPA-201 細胞を評価するマルチサイト第 I/II 相研究です。 この研究では、カルボプラチンとパクリタキセルを組み合わせた標準治療の化学療法レジメン（CP レジメン）との関連で、自家ラパマイシン耐性 Th1/Tc1 細胞（RAPA-201）を使用した養子 T 細胞療法を評価します。 この研究では、救援療法として CP レジメンの使用を支持する固形腫瘍タイプの患者のみが登録されます。 重要なことに、カルボプラチンとパクリタキセルは「免疫原性」化学療法と考えられており、結果として得られる癌細胞死メカニズムは、抗腫瘍免疫 T 細胞応答の生成に有利です。 したがって、このプロトコルに組み込まれている CP レジメンは、腫瘍の進行を直接制御し、抗腫瘍 T 細胞免疫を間接的に促進することを目的としています。 CP レジメンは、以下の腫瘍タイプの標準治療と見なされているため、この RAPA-201 プロトコルに焦点を当てます。小細胞および非小細胞肺がん。乳がん（トリプルネガティブサブタイプまたは卵巣切除/抑制後の再発）;胃がん (食道および食道胃接合部腺がん; 胃腺がん; 食道扁平上皮がん);頭頸部がん（口腔、喉頭、鼻咽頭、およびその他の部位の扁平上皮がん）;原発不明のがん;膀胱がん;そして悪性黒色腫。
プロトコルの対象となるためには、被験者は循環絶対リンパ球数 (ALC) が 1 マイクロリットルあたり 300 細胞以上である必要があります。 このパラメーターは、十分な数の自家 RAPA-201 細胞を定常状態のアフェレーシス製品から製造できるようにするのに役立ちます。 アフェレーシス製品が製造現場で受領されると、被験者は CP レジメンの最初のサイクルを開始できます。これは 28 日間の間隔で投与されます。
試験の適格性（および被験者の登録）が確定してから 10 日以内に、次の 2 つの重要なアクションが発生します。 (2) そして、患者は CP レジメンのサイクル 1 を開始します (開始までに最大 7 暦日のウィンドウがあります)。
カルボプラチン-パクリタキセル (CP) レジメンは、サイクル 1 では単独で投与され、サイクル 2 ～ 6 では RAPA-201 細胞と組み合わせて投与されます。 研究の治療部分が完了した後、被験者は6か月間続くフォローアップコンポーネントに入ります。
CP レジメンのサイクル 1 は 28 日サイクルで、RAPA-201 細胞製品を製造する時間を確保します。 標準的なケアの実践に従って、カルボプラチンとパクリタキセルは、各サイクルの 1、8、および 15 日目に投与されます。 サイクル 1 から始まる各サイクルは、物流上の考慮事項、有害事象の解決、または RAPA-201 製造の遅延など、さまざまな理由で必要に応じて最大 4 週間延期または延長される場合があります。 イベントのスケジュールで指定された訪問時間枠以外のサイクル間の追加時間を使用するためのリクエストは、メディカルモニターによって承認される必要があります。
サイクル 2 ～ 6 も 28 日間のサイクルですが、CP レジメンに加えて、注入あたり 400 X 10^6 細胞の目標均一用量での RAPA-201 細胞の注入の両方が含まれます。
抗 PD(L)-1 チェックポイント阻害剤療法に耐性のある固形腫瘍において、CP レジメンと併用した場合に RAPA-201 療法が有効なレジメンであるかどうかを判断するために、最大 22 人の患者のサンプルサイズが選択されました。 35% の率と一致する応答率 (≥ PR) を達成することによって定義されます。 プロトコル発生の第 1 段階は、n=10 人の患者で構成されます。プロトコル登録の第 2 段階に進むには、RAPA-201 療法により、最初の患者 10 人中少なくとも 2 人で腫瘍反応 (PR 以上) が得られなければなりません。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Daniel Fowler, M.D.
- 電話番号：(301) 518-3104
- メール：dan@rapatherapeutics.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Jennifer Sunga - Regulatory Affairs Associate
- 電話番号：(571) 277-4916
- メール：jsunga@rapatherapeutics.com
研究場所
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
- 募集
- Hackensack University Medical Center
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主任研究者：
- Martin Gutierrez, M.D.
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コンタクト：
- Oncology Clinical Research Referral Office
- 電話番号：551-996-1777
- メール：OncologyResearchReferral@hmhn.org
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -18歳以上の男性または女性の患者。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下。
- -1つ以上の前治療ラインの後に再発した、進行した転移性、再発性、および切除不能な固形腫瘍。
- -被験者は、臨床的利益をもたらすために確立された疾患固有のレジメンによる以前の治療を受けている必要があります。 あるいは、被験者はそのようなレジメンを提供され、そのようなレジメンを受けることを拒否する文書を提供されたにちがいない。
- -遺伝的変化および変異（BRAF、BRCA、EGFR変異、およびALK転座を含むがこれらに限定されない）を伴う固形腫瘍の被験者は、そのような状態の標的療法を受けているか、そのようなレジメンを受けることを拒否する書面による文書を提供している必要があります。
- -以前の治療の最新のラインでの抗PD-（L）1モノクローナル抗体治療への曝露。
- -少なくとも2サイクルの治療後の反応の欠如または抗PD-の開始から12か月以内の再発によって定義される、抗PD-（L）1モノクローナル抗体を含める必要がある最新のレジメンに対する不応性状態が記録されている- (L)1含有療法。
- -被験者は、カルボプラチン+パクリタキセル養子縁組T細胞療法の前に宿主のコンディショニングに利用される標準治療救援化学療法に適していると考えられる固形腫瘍タイプを持っている必要があります。具体的には、小細胞および非小細胞肺癌;乳がん（トリプルネガティブサブタイプまたは卵巣切除/抑制後の再発）;胃がん (食道および食道胃接合部腺がん; 胃腺がん; 食道扁平上皮がん);頭頸部がん（口腔、喉頭、鼻咽頭、およびその他の部位の扁平上皮がん）;原発不明のがん;膀胱がん;そして悪性黒色腫。
- -RECISTv1.1基準によるモニタリングを可能にする測定可能な疾患の存在。
- 300 細胞/μL 以上の循環絶対リンパ球数 (ALC) によって定義されるように、RAPA-201 細胞を製造するのに潜在的に十分な自己 T 細胞の潜在的な供給源が必要です。
- -患者は、最後の固形腫瘍がん化学療法、大手術、放射線療法、および/または治験への参加から2週間以上でなければなりません。
- -患者は臨床毒性から回復している必要があります（CTCAE（v5）毒性の値が2以下の解像度）。
- -施設の正常範囲内のMUGAまたは2-D心エコー図による駆出率（EF）で、EFレベルが40％以上。
- -クレアチニンクリアランスの計算値が60mL/分/1.73以上 m^2。
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3 x 正常上限。
- -1500細胞/μL以上のANC（絶対好中球数）。
- 血小板数≧100,000細胞/μL。
- -ヘモグロビン数が8グラム/μL以上。
- -ビリルビン≤1.5 mg / dL（ギルバート病による場合を除く）。
- -補正DLCO≧50％（肺機能検査）
- 異常な出血傾向の病歴がない（遺伝性の凝固異常、または内出血の病歴によって定義される）。
- 将来の医療を害することなく、いつでも患者が同意を撤回できることを理解した上で、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。
除外基準:
- -その他の活動性悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんを除く）。
- 平均余命は4ヶ月未満。
- HIV、B 型肝炎、または C 型肝炎に対する血清反応陽性。
- コントロールされていない高血圧。
- -登録後6か月以内の脳血管障害の既往。
- -登録前6か月以内の心筋梗塞。
- NYHA クラス III/IV のうっ血性心不全。
- コントロール不良の狭心症/虚血性心疾患。
- 中枢神経系へのがんの転移（そのような転移が適切に治療されていない場合を除く）。
- 妊娠中または授乳中の患者。
- 妊娠可能な年齢の患者、または妊娠の可能性のあるパートナーがいる男性で、避妊をしたくない患者。
- 患者は、PI の裁量で、または参加を許可することが容認できない医学的または精神医学的リスクを表すと見なされる場合、除外される場合があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：RAPA-2012細胞の投与
RAPA-2012細胞は、注入あたり400 x 10^6細胞のターゲットフラット用量で投与されます。
RAPA-2012療法の後、抗PD1維持療法（ペンブロリズマブ、200 mgが3週間ごとに最大12か月間静脈内投与）
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自家ラパマイシン耐性 Th1/Tc1 細胞
他の名前：
外来カルボプラチン +パクリタキセルレジメン（CPレジメン）
RAPA-2012療法後の薬物療法
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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カルボプラチンとパクリタキセルの宿主コンディショニングを使用して、RAPA-2012の治療率を決定する
時間枠：RAPA-2012療法の完了と組み合わせ抗PD1維持療法。治療開始後18か月で平均して発生します
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カルボプラチンとパクリタキセル（CP）標準ケア化学療法レジメンと抗PD1維持療法と組み合わせて使用した場合、RAPA-2012細胞療法の安全性を決定するため。
具体的には、次のパラメーターが満たされている場合、治療は安全であると判断されます。（メトリック＃1）「グレード4/グレード5毒性毒性毒性がRAPA-2012細胞療法に起因する毒性毒性」のメトリックを使用して、安全性の肯定的な決定のために、このメトリックは最初の10人の患者または1人の患者または少ない患者で発生する必要があります。
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RAPA-2012療法の完了と組み合わせ抗PD1維持療法。治療開始後18か月で平均して発生します
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS)
時間枠：RAPA-201細胞の最後の投与から1年後。
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無増悪生存期間 (PFS) および全生存期間 (OS) によって測定される、固形腫瘍疾患の制御に対する治療の効果を特徴付ける。
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RAPA-201細胞の最後の投与から1年後。
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生活の質（QOL）
時間枠：RAPA-201細胞の最後の投与から1年後。
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Short Form-36調査を使用して、生活の質（QOL）に対する治療の効果を評価します。
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RAPA-201細胞の最後の投与から1年後。
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全体的な回答率
時間枠：RAPA-2012細胞の最後の用量の1年後。
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PD-（L）1に耐性のある固形腫瘍患者の自家RAPA-20101細胞および標準ケア化学療法（カルボプラチン +パクリタキセル）と抗PD1維持療法（カルボプラチン +パクリタキセル）の全体的なRECISTV1.1基準の応答率（部分反応以上）を決定する。
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RAPA-2012細胞の最後の用量の1年後。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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T細胞免疫再構成
時間枠：研究開始から 1 年後。
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CD3+ マーカーを使用したフローサイトメトリーによって決定される末梢血 T 細胞数によって定義されるように、免疫 T 細胞再構成の表現型を特徴付ける。
CD3 + T細胞数は、治療前（研究登録時）と研究開始から1年後に比較されます。
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研究開始から 1 年後。
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Daniel Fowler, M.D.、Rapa Therapeutics LLC
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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- ペンブロリズマブ
- 抗体
- テムシロリムス
- 抗体、ブロッキング
その他の研究ID番号
- RAPA-201-STP-01
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。