RAPA-201 Therapie van solide tumoren

De therapie van solide tumoren heeft een revolutie teweeggebracht door immuuntherapie, met name benaderingen die immuun-T-cellen op een polyklonale manier activeren door blokkade van checkpoint-routes zoals PD-1 door toediening van monoklonale antilichamen. In deze studie zullen de onderzoekers de adoptieve overdracht evalueren van een geherprogrammeerde T-celpopulatie genaamd RAPA-201-cellen, dit zijn checkpoint-deficiënte polyklonale T-cellen die een analoog maar toch verschillend behandelingsplatform vormen voor solide tumor-immuuntherapie.

RAPA-201 is een T-celimmunotherapieproduct van de tweede generatie dat bestaat uit autologe CD4+- en CD8+-T-cellen van het Th1/Tc1-cytokine-fenotype. Het RAPA-101-product van de eerste generatie, ontwikkeld voor resistentie tegen de mTOR-remmer rapamycine en ontwikkeld voor de behandeling van multipel myeloom, vertoonde duidelijke antitumoreffecten zonder enige productgerelateerde bijwerkingen. De RAPA-201-cellen van de tweede generatie, die resistentie hebben verworven tegen de mTOR-remmer temsirolimus, worden ex vivo vervaardigd uit perifere mononucleaire bloedcellen die zijn verzameld bij patiënten met vaste tumoren met behulp van een steady-state aferese. RAPA-201-cellen worden ook geëvalueerd voor de therapie van recidiverend, refractair multipel myeloom en kregen voor deze indicatie een Fast Track-status van de FDA. De nieuwe productiemethode van RAPA-201, die zowel een mTOR-remmer (temsirolimus) als een antikanker Th1/Tc1-polariserend middel (IFN-alpha) bevat, genereert een polyklonale T-celpopulatie met de volgende vijf hoofdkenmerken:

1. Th1/Tc1: polarisatie naar de anti-kanker Th1 en Tc1 subsets, met evenredige neerwaartse regulatie van immuunonderdrukkende Th2 en regulerende T (TREG) subsets;
2. T centraal geheugen: expressie van een T centraal geheugen (TCM) fenotype, dat de inplanting en persistentie van T-cellen bevordert die nodig zijn voor langdurige antitumoreffecten;
3. Temsirolimus-resistentie: verwerving van temsirolimus-resistentie, wat zich vertaalt in een veelzijdig anti-apoptotisch fenotype dat de T-celfitness verbetert in de strenge omstandigheden van de micro-omgeving van de tumor;
4. T-celrust: verminderde T-celactivering, zoals bewijs door verminderde expressie van de IL-2-receptor CD25, die de kans op door T-cellen gemedieerde cytokine-toxiciteiten vermindert, zoals het cytokine-release-syndroom (CRS) dat andere vormen van T-celtherapie beperkt ; En
5. Verminderde checkpoints: meerdere checkpoint-remmende receptoren zijn aanzienlijk verminderd op RAPA-201-cellen (inclusief maar niet beperkt tot PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 en LAIR1), wat de T-celimmuniteit verhoogt in de checkpoint-rijke, immuunonderdrukkende tumor micro-omgeving.

Dit is een multi-site fase I/II-studie waarin RAPA-201-cellen worden geëvalueerd bij maximaal 22 patiënten met recidiverende solide tumoren die ziekteprogressie vertonen na therapie met monoklonale antilichamen tegen de PD1-route. De studie zal adoptieve T-celtherapie evalueren met behulp van autologe rapamycine-resistente Th1/Tc1-cellen (RAPA-201) in de context van een standaard chemotherapieregime bestaande uit carboplatine plus paclitaxel (CP-regime). De studie zal alleen patiënten opleveren met solide tumortypes die het gebruik van het CP-regime als reddingstherapie ondersteunen. Belangrijk is dat carboplatine en paclitaxel worden beschouwd als "immunogene" chemotherapie waarbij het resulterende mechanisme van kankerceldood gunstig is voor het genereren van antitumor immuun-T-celreacties. Daarom is het CP-regime dat in dit protocol is opgenomen, bedoeld om zowel de tumorprogressie direct te beheersen als de antitumor-T-celimmuniteit indirect te bevorderen. Het CP-regime wordt beschouwd als standaardbehandeling voor de volgende tumortypen, waarop daarom in dit RAPA-201-protocol zal worden toegespitst: kleincellige en niet-kleincellige longkanker; borstkanker (triple-negatief subtype of terugval na ovariële ablatie/suppressie); maagkanker (slokdarmkanker en adenocarcinoom van de slokdarm-maagverbinding; maagadenocarcinoom; plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm); hoofd-halskanker (plaveiselcelcarcinoom van mondholte, strottenhoofd, nasopharynx en andere plaatsen); carcinoom van onbekende primaire; blaaskanker; en kwaadaardig melanoom.

Om in aanmerking te komen voor het protocol, moet een proefpersoon een circulerende absolute lymfocytentelling (ALC) van ≥ 300 cellen per microliter hebben. Deze parameter helpt ervoor te zorgen dat een voldoende aantal autologe RAPA-201-cellen kan worden vervaardigd uit een steady-state afereseproduct. Zodra het afereseproduct op de productielocatie is ontvangen, kan de proefpersoon beginnen met de eerste cyclus van het CP-regime, dat zal worden toegediend over een interval van 28 dagen.

Binnen 10 dagen na positieve vaststelling van geschiktheid voor de studie (en inschrijving van de proefpersoon), zullen twee belangrijke acties plaatsvinden: (1) T-cellen zullen worden verzameld door steady-state aferese en naar de productielocatie bij Rapa Therapeutics worden gestuurd; (2) en de patiënt start cyclus 1 van het CP-regime (met een periode van maximaal 7 kalenderdagen om te beginnen).

Het regime van carboplatine-paclitaxel (CP) wordt alleen gegeven voor cyclus 1 en in combinatie met RAPA-201-cellen voor cycli 2-6. Na voltooiing van het behandelingsgedeelte van het onderzoek gaat de proefpersoon naar het follow-upgedeelte dat 6 maanden zal duren.

Cyclus 1 van het CP-regime zal een cyclus van 28 dagen zijn, die tijd zal geven om het RAPA-201-celproduct te vervaardigen. Volgens de zorgstandaard worden carboplatine en paclitaxel toegediend op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus. Elke cyclus, te beginnen met cyclus 1, kan worden uitgesteld of verlengd met maximaal vier weken, indien nodig om verschillende redenen, waaronder: logistieke overwegingen, het oplossen van bijwerkingen of als er een vertraging is in de productie van RAPA-201. Verzoeken voor het gebruik van extra tijd tussen cycli, anders dan de bezoekvensters gespecificeerd in het Evenementenoverzicht, moeten worden goedgekeurd door de Medische Monitor.

Cycli 2-6 zijn ook cycli van 28 dagen, maar omvatten zowel het CP-regime als de infusie van RAPA-201-cellen met een beoogde vlakke dosis van 400 x 10^6 cellen per infusie.

Een steekproef van maximaal 22 patiënten werd geselecteerd om te bepalen of RAPA-201-therapie, wanneer gebruikt in combinatie met het CP-regime, een actief regime vertegenwoordigt bij solide tumoren die resistent zijn tegen anti-PD(L)-1 checkpoint-remmertherapie, zoals gedefinieerd door het bereiken van een responspercentage (≥ PR) consistent met een percentage van 35%. De eerste fase van protocolopbouw zal bestaan ​​uit n=10 patiënten; om door te gaan naar de tweede fase van protocolopbouw, moet RAPA-201-therapie resulteren in een tumorrespons (≥ PR) bij ten minste 2 van de 10 initiële patiënten.