RAPA-201 实体瘤治疗
自体抗雷帕霉素 Th1/Tc1 (RAPA-201) 细胞治疗 PD-(L)1 抗性实体瘤的 I/II 期试验
免疫疗法彻底改变了实体瘤的治疗，特别是通过施用单克隆抗体阻断 PD-1 等检查点通路，以多克隆方式激活免疫 T 细胞的方法。 在这项研究中，研究人员将评估 RAPA-201 细胞的过继转移，RAPA-201 细胞是检查点缺陷的多克隆 T 细胞，代表了类似但不同的实体瘤免疫治疗平台。
RAPA-201是第二代免疫治疗产品，由重编程的Th1/Tc1细胞因子表型的自体CD4+和CD8+ T细胞组成。 第一代 RAPA-101 是针对 mTOR 抑制剂雷帕霉素的抗性而培育的，在多发性骨髓瘤患者中表现出明显的抗肿瘤作用，没有任何产品相关的不良事件。 第二代 RAPA-201 已获得对 mTOR 抑制剂替西罗莫司的耐药性，它是使用稳态单采术从实体瘤患者收集的外周血单核细胞体外制造的。 RAPA-201也正在接受治疗复发、难治性多发性骨髓瘤的评估，并被 FDA 授予该适应症的快速通道状态。 新型 RAPA-201 制造平台结合了 mTOR 抑制剂（替西罗莫司）和抗癌 Th1/Tc1 极化剂（IFN-α），可生成具有五个关键特征的多克隆 T 细胞：
- Th1/Tc1：抗癌 Th1 和 Tc1 子集的极化，免疫抑制性 Th2 和调节性 T (TREG) 子集相应下调；
- T 中央记忆：T 中央记忆 (TCM) 表型的表达，可促进 T 细胞植入和持久性以延长抗肿瘤作用；
- Temsirolimus-Resistance：获得 temsirolimus-resistance，转化为多方面的抗凋亡表型，提高 T 细胞在肿瘤微环境的严格条件下的适应性；
- T 细胞静止：T 细胞活化减少，IL-2 受体 CD25 表达减少就是证据，这减少了 T 细胞介导的细胞因子毒性，例如限制其他形式 T 细胞治疗的细胞因子释放综合征 (CRS)；和
- 检查点减少：RAPA-201细胞上的多个检查点抑制性受体（包括但不限于PD-1、CTLA4、TIM-3、LAG3和LAIR1）显着减少，从而增加了检查点中的T细胞免疫-充满，免疫抑制肿瘤微环境。
这是 RAPA-201 T 免疫细胞治疗晚期转移性、复发性和不可切除实体瘤患者的 Simon 2 阶段、非随机、开放标签、多中心、I/II 期试验之前的免疫治疗。 患者必须在至少一种先前的治疗后出现肿瘤复发，并且必须对最近的治疗方案具有难治性状态，其中必须包括抗 PD-(L)1 单克隆抗体。 此外，应计仅限于实体瘤疾病类型，这些疾病类型可能适合标准护理化疗，包括卡铂 + 紫杉醇 (CP) 方案，将用于 RAPA-201 治疗前的宿主调节。 重要的是，卡铂和紫杉醇是“免疫原性”化疗药物，由此产生的癌细胞死亡机制有利于产生抗肿瘤免疫 T 细胞反应。 因此，该协议包含的 CP 方案旨在直接控制肿瘤进展并间接促进抗肿瘤 T 细胞免疫。 CP 方案被认为是以下肿瘤类型的标准护理疗法，将重点关注此 RAPA-201 方案：小细胞和非小细胞肺癌；乳腺癌（三阴性亚型或卵巢切除/抑制后复发）；胃癌（食管和食管胃结合部腺癌；胃腺癌；食管鳞状细胞癌）；头颈癌（口腔、喉、鼻咽和其他部位的鳞状细胞癌）；不明原发癌；膀胱癌;和恶性黑色素瘤。
协议疗法包括每 28 天进行一次的六个周期的标准护理化疗（卡铂 + 紫杉醇 (CP) 方案）（化疗在周期第 1、8 和 15 天进行）。 RAPA-201 细胞将在第 2 至第 6 周期的第 3 天以每次输注 400 X 10^6 个细胞的目标固定剂量给药。
选择了多达 22 名患者的样本量以确定 RAPA-201 疗法在与 CP 方案联合使用时是否代表了抗 PD(L)-1 检查点抑制剂治疗耐药的实体瘤的有效方案，由与 35% 的响应率一致的响应率 (≥ PR) 定义。 协议应计的第一阶段将包括 n=10 名患者；要进入第二个方案应计阶段，RAPA-201 疗法必须在 10 名初始患者中至少有 2 名患者产生肿瘤反应（≥ PR）。
研究概览
地位
条件
详细说明
免疫疗法彻底改变了实体瘤的治疗，特别是通过施用单克隆抗体阻断 PD-1 等检查点通路，以多克隆方式激活免疫 T 细胞的方法。 在这项研究中，研究人员将评估称为 RAPA-201 细胞的重编程 T 细胞群的过继转移，这些细胞是检查点缺陷的多克隆 T 细胞，代表了实体瘤免疫治疗的类似但不同的治疗平台。
RAPA-201是第二代T细胞免疫治疗产品，由Th1/Tc1细胞因子表型的自体CD4+和CD8+ T细胞组成。 第一代 RAPA-101 产品是针对 mTOR 抑制剂雷帕霉素的抗性而开发的，用于治疗多发性骨髓瘤，显示出明显的抗肿瘤作用，没有任何产品相关的不良事件。 第二代 RAPA-201 细胞已经获得了对 mTOR 抑制剂替西罗莫司的耐药性，它是使用稳态单采术从实体瘤患者收集的外周血单核细胞体外制造的。 RAPA-201 细胞也正在评估用于治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤，并已被 FDA 授予该适应症的快速通道状态。 RAPA-201 制造的新方法结合了 mTOR 抑制剂（替西罗莫司）和抗癌 Th1/Tc1 极化剂（IFN-α），可生成具有以下五个关键特征的多克隆 T 细胞群：
- Th1/Tc1：抗癌 Th1 和 Tc1 子集的极化，免疫抑制性 Th2 和调节性 T (TREG) 子集相应下调；
- T 中央记忆：T 中央记忆 (TCM) 表型的表达，它促进 T 细胞植入和持久性，这是延长抗肿瘤作用所必需的；
- Temsirolimus-Resistance：获得 temsirolimus-resistance，转化为多方面的抗凋亡表型，提高 T 细胞在肿瘤微环境的严格条件下的适应性；
- T 细胞静止：T 细胞活化减少，IL-2 受体 CD25 表达减少就是证据，这减少了 T 细胞介导的细胞因子毒性的机会，例如限制其他形式的 T 细胞疗法的细胞因子释放综合征 (CRS) ;和
- 检查点减少：RAPA-201细胞上的多个检查点抑制性受体（包括但不限于PD-1、CTLA4、TIM-3、LAG3和LAIR1）显着减少，从而增加了检查点中的T细胞免疫-充满，免疫抑制肿瘤微环境。
这是一项多中心 I/II 期研究，评估 RAPA-201 细胞在多达 22 名复发性实体瘤患者中的作用，这些患者在抗 PD1 通路单克隆抗体治疗后出现疾病进展。 该研究将在由卡铂加紫杉醇（CP 方案）组成的标准护理化疗方案的背景下使用自体雷帕霉素抗性 Th1/Tc1 细胞 (RAPA-201) 评估过继性 T 细胞疗法。 该研究将只收集支持使用 CP 方案作为挽救疗法的实体瘤类型的患者。 重要的是，卡铂和紫杉醇被认为是“免疫原性”化疗，由此产生的癌细胞死亡机制有利于产生抗肿瘤免疫 T 细胞反应。 因此，该协议包含的 CP 方案旨在直接控制肿瘤进展并间接促进抗肿瘤 T 细胞免疫。 CP 方案被认为是以下肿瘤类型的标准护理疗法，因此将重点关注此 RAPA-201 方案：小细胞和非小细胞肺癌；乳腺癌（三阴性亚型或卵巢切除/抑制后复发）；胃癌（食管和食管胃结合部腺癌；胃腺癌；食管鳞状细胞癌）；头颈癌（口腔、喉、鼻咽和其他部位的鳞状细胞癌）；不明原发癌；膀胱癌;和恶性黑色素瘤。
要符合该协议的条件，受试者的循环绝对淋巴细胞计数 (ALC) 必须≥ 300 个细胞/微升。 该参数将有助于确保可以从稳态血液分离产品中制造出足够数量的自体 RAPA-201 细胞。 一旦生产现场收到单采血液成分产品，受试者就可以开始 CP 方案的第一个周期，该方案将在 28 天的时间间隔内进行。
在确定研究资格（和受试者入组）后 10 天内，将采取两项关键行动：(1) 将通过稳态单采术收集 T 细胞，并将其送到 Rapa Therapeutics 的生产基地； (2) 患者将开始 CP 方案的第 1 周期（开始时间最多为 7 个日历日）。
卡铂-紫杉醇 (CP) 方案将单独用于第 1 周期，并与 RAPA-201 细胞联合用于第 2-6 周期。 完成研究的治疗部分后，受试者将进入持续 6 个月的随访部分。
CP 方案的第 1 周期将是一个 28 天的周期，这将为制造 RAPA-201 细胞产品留出时间。 根据标准护理实践，卡铂和紫杉醇将在每个周期的第 1、8 和 15 天给药。 每个周期，从第 1 周期开始，可能会延迟或延长最多 4 周，如果出于各种原因需要，包括：后勤考虑、不良事件的解决，或者 RAPA-201 制造延迟。 除了事件时间表中指定的访视窗口之外，在周期之间使用额外时间的请求应得到医疗监督员的批准。
第 2-6 个周期也将是 28 天的周期，但将包括 CP 方案和 RAPA-201 细胞的输注，目标固定剂量为每次输注 400 X 10^6 个细胞。
选择了多达 22 名患者的样本量来确定 RAPA-201 疗法在与 CP 方案联合使用时是否代表了抗 PD(L)-1 检查点抑制剂治疗耐药的实体瘤的有效方案，通过实现与 35% 的响应率一致的响应率 (≥ PR) 来定义。 协议应计的第一阶段将包括 n=10 名患者；为推进到方案应计的第二阶段，RAPA-201 疗法必须在 10 名初始患者中至少有 2 名患者产生肿瘤反应（≥ PR）。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Daniel Fowler, M.D.
- 电话号码：(301) 518-3104
- 邮箱：dan@rapatherapeutics.com
研究联系人备份
- 姓名：Jennifer Sunga - Regulatory Affairs Associate
- 电话号码：(571) 277-4916
- 邮箱：jsunga@rapatherapeutics.com
学习地点
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New Jersey
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Hackensack、New Jersey、美国、07601
- 招聘中
- Hackensack University Medical Center
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接触：
- Chelsea McCabe, CCRP
- 电话号码：551-996-5863
- 邮箱：chelsea.mccabe@hmhn.org
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首席研究员：
- Martin Gutierrez, M.D.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性或女性患者。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
- 晚期转移性、复发性和不可切除的实体瘤，在 ≥ 一种既往治疗后复发。
- 受试者必须已经接受过针对特定疾病的治疗方案的治疗，这些治疗方案已经建立以传达临床益处。 或者，必须向受试者提供此类方案并提供拒绝接受此类方案的书面文件。
- 患有具有遗传改变和突变（包括但不限于 BRAF、BRCA、EGFR 突变和 ALK 易位）的实体瘤的受试者必须接受针对此类情况的靶向治疗或提供拒绝接受此类方案的书面文件。
- 在最近的先前治疗中暴露于抗 PD-(L)1 单克隆抗体治疗。
- 记录了最近方案的难治性状态，其中必须包括抗 PD-(L)1 单克隆抗体，定义为在至少两个治疗周期后缺乏反应或在开始抗 PD-(L)1 治疗后 12 个月内复发(L)1 含疗法。
- 受试者必须具有被认为适合标准护理化疗的实体瘤类型，该化疗由卡铂 + 紫杉醇方案组成，将在过继性 T 细胞治疗之前用于宿主调节，特别是：小细胞和非小细胞肺癌症;乳腺癌（三阴性亚型或卵巢切除/抑制后复发）；胃癌（食管和食管胃结合部腺癌；胃腺癌；食管鳞状细胞癌）；头颈癌（口腔、喉、鼻咽和其他部位的鳞状细胞癌）；不明原发癌；膀胱癌;和恶性黑色素瘤。
- 存在可测量的疾病以允许通过 RECISTv1.1 标准进行监测。
- 必须具有足以制造 RAPA-201 细胞的潜在自体 T 细胞来源，如循环绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥ 300 个细胞/μL 所定义。
- 患者距离最后一次实体瘤化疗、大手术、放疗和/或参与研究性试验的时间必须≥两周。
- 患者必须已从临床毒性中恢复（CTCAE (v5) 毒性消退至 ≤ 2 的值）。
- MUGA 或 2-D 超声心动图的射血分数 (EF) 在机构正常范围内，EF 水平≥ 40%。
- 计算的肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 米^2。
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x 正常上限。
- ANC（中性粒细胞绝对计数）≥ 1500 个细胞/μL。
- 血小板计数 ≥ 100,000 个细胞/μL。
- 血红蛋白计数 ≥ 8 克/μL。
- 胆红素≤ 1.5 mg/dL（除非是由于吉尔伯特病）。
- 校正后的 DLCO ≥ 50%（肺功能测试）
- 无异常出血倾向史（由任何遗传性凝血缺陷或内出血史定义）。
- 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
排除标准：
- 其他活动性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）。
- 预期寿命<4个月。
- HIV、乙型肝炎或丙型肝炎的血清学呈阳性，除非通过适当的治疗使这些情况处于稳定状态。
- 不受控制的高血压。
- 入组后6个月内有脑血管意外史。
- 入组前 6 个月内发生过心肌梗塞。
- NYHA III/IV 级充血性心力衰竭。
- 不受控制的心绞痛/缺血性心脏病。
- 癌症转移到中枢神经系统，除非这种转移已得到充分治疗。
- 孕妇或哺乳期患者。
- 不愿采取避孕措施的育龄患者或有育龄伴侣的男性。
- PI 可以酌情决定将患者排除在外，或者如果认为允许参与将代表不可接受的医疗或精神病风险。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：RAPA-201细胞的给药
RAPA-201 细胞将以每次输注 400 x 10^6 个细胞的目标固定剂量给药。
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自体抗雷帕霉素 Th1/Tc1 细胞
其他名称：
卡铂 + 紫杉醇方案（CP 方案）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RAPA-201 细胞疗法的安全性
大体时间：完成治疗结束访视定义的 RAPA-201 治疗，平均发生在治疗开始后 6 个月
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确定 RAPA-201 细胞疗法与卡铂加紫杉醇 (CP) 标准化疗方案联合使用时的安全性。
具体而言，如果满足以下参数，则治疗将被确定为安全：（指标 #1）使用“RAPA-201 细胞疗法导致的未解决的 3 级毒性”指标：对于安全性的肯定确定，该指标必须最初的 10 名患者中只有 3 名或更少的患者出现； （指标#2）使用“可能归因于 RAPA-201 细胞疗法的 4 级非血液学毒性”的指标：为了确定安全性，该指标必须在最初的 10 名患者中有 1 名或更少的患者出现；和（指标#3）使用“可能归因于 RAPA-201 细胞疗法的 5 级毒性”指标：为了确定安全性，该指标必须出现在最初 10 名患者中的 1 名或少数患者中。
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完成治疗结束访视定义的 RAPA-201 治疗，平均发生在治疗开始后 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体反应率
大体时间：最后一剂 RAPA-201 细胞后一 (1) 年。
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确定对 PD-(L)1 耐药的实体瘤患者自体 RAPA-201 细胞和标准护理化疗（卡铂 + 紫杉醇）的总体 RECISTv1.1 标准反应率（部分反应或更好）。
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最后一剂 RAPA-201 细胞后一 (1) 年。
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无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)
大体时间：最后一剂 RAPA-201 细胞后一 (1) 年。
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通过无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 来衡量治疗对实体瘤疾病控制的影响。
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最后一剂 RAPA-201 细胞后一 (1) 年。
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生活质量 (QOL)
大体时间：最后一剂 RAPA-201 细胞后一 (1) 年。
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使用 Short Form-36 Survey 评估治疗对生活质量 (QOL) 的影响。
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最后一剂 RAPA-201 细胞后一 (1) 年。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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T 细胞免疫重建
大体时间：研究开始后一 (1) 年。
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表征免疫 T 细胞重建的表型，如外周血 T 细胞计数所定义，将使用 CD3+ 标记通过流式细胞术确定。
CD3+ T 细胞计数将在治疗前（研究开始时）和研究开始后一年进行比较。
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研究开始后一 (1) 年。
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Daniel Fowler, M.D.、Rapa Therapeutics LLC
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- RAPA-201-STP-01
计划个人参与者数据 (IPD)
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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