RAPA-201 Kiinteiden kasvainten hoito

Immuuniterapia on mullistanut kiinteiden kasvainten hoidon, erityisesti lähestymistavat, jotka aktivoivat immuuni-T-soluja polyklonaalisella tavalla estämällä tarkistuspistereittejä, kuten PD-1, antamalla monoklonaalisia vasta-aineita. Tässä tutkimuksessa tutkijat arvioivat uudelleenohjelmoidun T-solupopulaation, jota kutsutaan RAPA-201-soluiksi, adoptiivista siirtoa. Ne ovat tarkastuspisteen puutteellisia polyklonaalisia T-soluja, jotka edustavat analogista mutta erillistä hoitoalustaa kiinteän kasvaimen immuunihoidolle.

RAPA-201 on toisen sukupolven T-soluimmunoterapiatuote, joka koostuu autologisista CD4+- ja CD8+-T-soluista, joiden sytokiinifenotyyppi on Th1/Tc1. Ensimmäisen sukupolven RAPA-101-tuote, joka kasvatettiin mTOR-estäjän rapamysiiniresistenssin vuoksi ja kehitettiin multippelin myelooman hoitoon, osoitti selkeitä kasvaimia estäviä vaikutuksia ilman mitään tuotteeseen liittyviä haittavaikutuksia. Toisen sukupolven RAPA-201-solut, jotka ovat saaneet resistenssin mTOR-estäjää temsirolimuusille, valmistetaan ex vivo perifeerisen veren mononukleaarisista soluista, jotka on kerätty kiinteää kasvainpotilaista käyttämällä vakaan tilan afereesia. RAPA-201-soluja arvioidaan myös uusiutuneen, refraktaarisen multippelin myelooman hoidon suhteen, ja FDA myönsi niille Fast Track -statuksen tähän käyttöaiheeseen. RAPA-201:n uusi valmistusmenetelmä, joka sisältää sekä mTOR-estäjän (temsirolimuusi) että syövän vastaisen Th1/Tc1-polarisoivan aineen (IFN-alfa), tuottaa polyklonaalisen T-solupopulaation, jolla on seuraavat viisi avainominaisuutta:

1. Th1/Tc1: polarisaatio syövän vastaisiin Th1- ja Tc1-alaryhmiin, jossa immuunivastetta suppressiivisten Th2- ja säätelevien T-alaryhmien (TREG) alasäätely vastaavasti vähenee;
2. T-keskusmuisti: T-keskusmuistin (TCM) fenotyypin ilmentyminen, joka edistää T-solujen kiinnittymistä ja pysyvyyttä, jota tarvitaan pitkittyneiden kasvainten vastaisten vaikutusten kannalta;
3. Temsirolimuusiresistenssi: temsirolimuusiresistenssin hankkiminen, joka muuttuu monitahoiseksi anti-apoptoottiseksi fenotyypiksi, joka parantaa T-solujen kuntoa kasvaimen mikroympäristön tiukoissa olosuhteissa;
4. T-solujen hiljentyminen: vähentynyt T-soluaktivaatio todisteena IL-2-reseptorin CD25:n vähentyneellä ekspressiolla, mikä vähentää T-soluvälitteisen sytokiinitoksisuuden, kuten sytokiinin vapautumisoireyhtymän (CRS), mahdollisuutta, mikä rajoittaa muita T-soluterapiamuotoja ; ja
5. Vähentyneet tarkistuspisteet: useita tarkistuspisteitä inhiboivia reseptoreja on huomattavasti vähentynyt RAPA-201-soluissa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 ja LAIR1), mikä lisää T-soluimmuniteettia tarkastuspisteitä täynnä olevassa, immuunivastetta heikentävässä kasvaimen mikroympäristö.

Tämä on usean paikan faasin I/II tutkimus, jossa arvioidaan RAPA-201-soluja jopa 22 potilaalla, joilla on uusiutuneita kiinteitä kasvaimia ja joilla on sairauden eteneminen anti-PD1-reitin monoklonaalisen vasta-ainehoidon jälkeen. Tutkimuksessa arvioidaan adoptiivista T-soluterapiaa, jossa käytetään autologisia rapamysiiniresistenttejä Th1/Tc1-soluja (RAPA-201) tavanomaisen kemoterapian yhteydessä, joka koostuu karboplatiinista ja paklitakselista (CP-ohjelma). Tutkimukseen kerätään vain potilaat, joilla on kiinteä kasvaintyyppi ja jotka tukevat CP-hoidon käyttöä pelastushoitona. Tärkeää on, että karboplatiinia ja paklitakselia pidetään "immunogeenisenä" kemoterapiana, jolloin tuloksena oleva syöpäsolukuolemamekanismi on suotuisa kasvainten vastaisten immuuni-T-soluvasteiden synnyttämiselle. Siksi CP-ohjelma, jonka tämä protokolla sisältää, on tarkoitettu sekä suoraan kontrolloimaan kasvaimen etenemistä että edistämään epäsuorasti tuumorinvastaista T-soluimmuniteettia. CP-hoitoa pidetään perushoitona seuraaville kasvaintyypeille, jotka siksi keskittyvät tähän RAPA-201-protokollaan: pienisoluinen ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä; rintasyöpä (kolmingatiivinen alatyyppi tai uusiutuminen munasarjojen ablaation/suppression jälkeen); mahasyöpä (ruokatorven ja ruokatorven ja mahalaukun liitoksen adenokarsinooma; mahalaukun adenokarsinooma; ruokatorven okasolusyöpä); pään ja kaulan syöpä (suunontelon, kurkunpään, nenänielun ja muiden kohtien okasolusyöpä); tuntemattoman primaarisen karsinooma; virtsarakon syöpä; ja pahanlaatuinen melanooma.

Ollakseen kelvollinen tutkimussuunnitelmaan, henkilön verenkierron absoluuttisen lymfosyyttimäärän (ALC) on oltava ≥ 300 solua mikrolitraa kohti. Tämä parametri auttaa varmistamaan, että riittävä määrä autologisia RAPA-201-soluja voidaan valmistaa vakaan tilan afereesituotteesta. Kun afereesituote on vastaanotettu valmistuspaikalla, kohde voi aloittaa ensimmäisen CP-hoitojakson, joka annetaan 28 päivän välein.

10 päivän kuluessa tutkimuskelpoisuuden positiivisesta määrittämisestä (ja koehenkilön ilmoittautumisesta) tapahtuu kaksi avaintoimintoa: (1) T-solut kerätään vakaan tilan afereesilla ja lähetetään Rapa Therapeuticsin valmistuspaikalle; (2) ja potilas aloittaa CP-ohjelman syklin 1 (jossa ikkuna alkaa enintään 7 kalenteripäivää).

Carboplatin-Paclitaxel (CP) -hoito annetaan yksinään syklissä 1 ja yhdessä RAPA-201-solujen kanssa syklissä 2-6. Tutkimuksen hoitoosuuden päätyttyä koehenkilö siirtyy seurantakomponenttiin, joka kestää 6 kuukautta.

CP-ohjelman sykli 1 on 28 päivän sykli, joka antaa aikaa RAPA-201-solutuotteen valmistamiseen. Hoitokäytännön mukaan karboplatiinia ja paklitakselia annetaan kunkin syklin 1., 8. ja 15. päivänä. Jokainen sykli, joka alkaa syklistä 1, voidaan viivästyä tai pidentää enintään neljällä viikolla, jos se on tarpeen eri syistä, mukaan lukien: logistiset näkökohdat, haittatapahtumien ratkaiseminen tai jos RAPA-201:n valmistuksessa on viivettä. Pyynnöt käyttää lisäaikaa syklien välillä, lukuun ottamatta tapahtumaaikataulussa määritettyjä käyntiikkunoita, tulee hyväksyä Medical Monitorin toimesta.

Syklit 2-6 ovat myös 28 päivän syklejä, mutta sisältävät sekä CP-ohjelman että RAPA-201-solujen infuusion tavoiteannoksella 400 x 10^6 solua infuusiota kohti.

Jopa 22 potilaan otoskoko valittiin sen määrittämiseksi, edustaako RAPA-201-hoito yhdessä CP-hoidon kanssa aktiivista hoito-ohjelmaa kiinteissä kasvaimissa, jotka ovat resistenttejä anti-PD(L)-1-tarkistuspisteen estäjähoidolle. määriteltynä saavuttamalla vasteprosentti (≥ PR), joka vastaa 35 %:n prosenttiosuutta. Protokollan kertymisen ensimmäinen vaihe koostuu n=10 potilaasta; Protokollan kertymisen toiseen vaiheeseen edetäkseen RAPA-201-hoidon on saatava aikaan kasvainvaste (≥ PR) vähintään kahdella kymmenestä ensimmäisestä potilaasta.