Terapia RAPA-201 de Tumores Sólidos

A terapia de tumores sólidos foi revolucionada pela terapia imunológica, em particular, abordagens que ativam células T imunes de maneira policlonal por meio do bloqueio de vias de checkpoint, como PD-1, pela administração de anticorpos monoclonais. Neste estudo, os pesquisadores avaliarão a transferência adotiva de uma população de células T reprogramadas denominadas células RAPA-201, que são células T policlonais deficientes em checkpoints que representam uma plataforma de tratamento análoga, porém distinta, para a terapia imunológica de tumores sólidos.

O RAPA-201 é um produto de imunoterapia de células T de segunda geração que é composto por células T CD4+ e CD8+ autólogas de fenótipo de citocina Th1/Tc1. O produto RAPA-101 de primeira geração, que foi criado para resistência ao inibidor mTOR rapamicina e desenvolvido para terapia de mieloma múltiplo, demonstrou efeitos antitumorais claros sem nenhum evento adverso relacionado ao produto. As células RAPA-201 de segunda geração, que adquiriram resistência ao inibidor mTOR temsirolimus, são fabricadas ex vivo a partir de células mononucleares do sangue periférico coletadas de pacientes com tumores sólidos por meio de aférese em estado estacionário. As células RAPA-201 também estão sendo avaliadas para a terapia de mieloma múltiplo refratário e recidivante e receberam o status Fast Track do FDA para essa indicação. O novo método de fabricação de RAPA-201, que incorpora um inibidor de mTOR (temsirolimus) e um agente anticâncer Th1/Tc1 polarizador (IFN-alfa) gera uma população de células T policlonais com as cinco características principais a seguir:

1. Th1/Tc1: polarização para os subconjuntos anticancerígenos Th1 e Tc1, com regulação negativa proporcional dos subconjuntos imunossupressores Th2 e reguladores T (TREG);
2. Memória T Central: expressão de um fenótipo de memória T central (TCM), que promove o enxerto de células T e a persistência necessária para efeitos antitumorais prolongados;
3. Resistência ao temsirolimus: aquisição de resistência ao temsirolimus, que se traduz em um fenótipo anti-apoptótico multifacetado que melhora a aptidão das células T nas condições rigorosas do microambiente tumoral;
4. Quiescência de células T: ativação reduzida de células T, como evidência pela expressão reduzida do receptor de IL-2 CD25, o que reduz a chance de toxicidades de citocinas mediadas por células T, como a síndrome de liberação de citocinas (SRC), que limita outras formas de terapia com células T ; e
5. Pontos de verificação reduzidos: múltiplos receptores inibitórios de ponto de verificação são marcadamente reduzidos nas células RAPA-201 (incluindo, entre outros, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 e LAIR1), o que aumenta a imunidade das células T no sistema imunológico supressor e repleto de pontos de verificação microambiente tumoral.

Este é um estudo multissítio de fase I/II avaliando células RAPA-201 em até 22 pacientes com tumores sólidos recidivantes que apresentam progressão da doença após terapia com anticorpos monoclonais da via anti-PD1. O estudo avaliará a terapia adotiva com células T usando células Th1/Tc1 resistentes à rapamicina autólogas (RAPA-201) no contexto de um regime de quimioterapia padrão composto por carboplatina mais paclitaxel (Regime CP). O estudo incluirá apenas pacientes com tipos de tumores sólidos que suportam o uso do regime CP como terapia de resgate. É importante ressaltar que a carboplatina e o paclitaxel são considerados quimioterapia "imunogênica", em que o mecanismo de morte das células cancerígenas resultante é favorável para a geração de respostas de células T imunes antitumorais. Portanto, o regime de CP que este protocolo incorpora destina-se a controlar diretamente a progressão do tumor e promover indiretamente a imunidade de células T antitumorais. O regime de CP é considerado terapia padrão para os seguintes tipos de tumor, que serão, portanto, focados neste protocolo RAPA-201: câncer de pulmão de células pequenas e não pequenas; câncer de mama (subtipo triplo negativo ou recidiva após ablação/supressão ovariana); cancro gástrico (adenocarcinoma do esófago e da junção esófago-gástrica; adenocarcinoma gástrico; carcinoma de células escamosas do esófago); câncer de cabeça e pescoço (carcinoma espinocelular de cavidade oral, laringe, nasofaringe e outras localizações); carcinoma de origem desconhecida; Câncer de bexiga; e melanoma maligno.

Para ser elegível para o protocolo, um indivíduo deverá ter uma contagem absoluta de linfócitos circulantes (ALC) de ≥ 300 células por microlitro. Este parâmetro ajudará a garantir que um número suficiente de células RAPA-201 autólogas possa ser fabricado a partir de um produto de aférese em estado estacionário. Uma vez recebido o produto de aférese no local de fabricação, o sujeito pode iniciar o primeiro ciclo do Regime CP, que será administrado em um intervalo de 28 dias.

Dentro de 10 dias após a determinação positiva da elegibilidade do estudo (e inscrição do sujeito), duas ações principais ocorrerão: (1) as células T serão coletadas por aférese em estado estacionário e enviadas para o local de fabricação na Rapa Therapeutics; (2) e o paciente iniciará o Ciclo 1 do Regime CP (com uma janela de até 7 dias corridos para iniciar).

O regime Carboplatina-Paclitaxel (CP) será administrado sozinho para o Ciclo 1 e em combinação com células RAPA-201 para os Ciclos 2-6. Após a conclusão da parte de tratamento do estudo, o sujeito entrará no componente de acompanhamento que durará 6 meses.

O ciclo 1 do regime CP será um ciclo de 28 dias, o que permitirá tempo para fabricar o produto celular RAPA-201. De acordo com a prática padrão de atendimento, a carboplatina e o paclitaxel serão administrados nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo. Cada ciclo, começando com o Ciclo 1, pode ser adiado ou estendido por até quatro semanas, se necessário por vários motivos, incluindo: considerações logísticas, resolução de eventos adversos ou se houver atraso na fabricação do RAPA-201. As solicitações de utilização de tempo adicional entre os ciclos, além das janelas de visita especificadas no Cronograma de Eventos, deverão ser aprovadas pelo Monitor Médico.

Os ciclos 2-6 também serão ciclos de 28 dias, mas incluirão o Regime CP mais a infusão de células RAPA-201 em uma dose fixa alvo de 400 X 10^6 células por infusão.

Um tamanho de amostra de até 22 pacientes foi selecionado para determinar se a terapia RAPA-201, quando usada em combinação com o regime CP, representa um regime ativo em tumores sólidos que são resistentes à terapia anti-PD(L)-1 inibidor de checkpoint, conforme definido pela obtenção de uma taxa de resposta (≥ PR) consistente com uma taxa de 35%. A primeira etapa de acúmulo do protocolo será composta por n=10 pacientes; para avançar para o segundo estágio de acúmulo de protocolo, a terapia com RAPA-201 deve resultar em uma resposta tumoral (≥ PR) em pelo menos 2 dos 10 pacientes iniciais.