RAPA-201 Thérapie des tumeurs solides

La thérapie des tumeurs solides a été révolutionnée par l'immunothérapie, en particulier par des approches qui activent les lymphocytes T immunitaires de manière polyclonale en bloquant les voies de contrôle telles que PD-1 par l'administration d'anticorps monoclonaux. Dans cette étude, les chercheurs évalueront le transfert adoptif d'une population de cellules T reprogrammées appelées cellules RAPA-201, qui sont des cellules T polyclonales déficientes en points de contrôle qui représentent une plate-forme de traitement analogue mais distincte pour l'immunothérapie contre les tumeurs solides.

RAPA-201 est un produit d'immunothérapie à cellules T de deuxième génération composé de cellules T CD4+ et CD8+ autologues de phénotype de cytokine Th1/Tc1. Le produit RAPA-101 de première génération, qui a été sélectionné pour sa résistance à la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, et développé pour le traitement du myélome multiple, a démontré des effets antitumoraux clairs sans aucun effet indésirable lié au produit. Les cellules RAPA-201 de deuxième génération, qui ont acquis une résistance au temsirolimus, un inhibiteur de mTOR, sont fabriquées ex vivo à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique prélevées chez des patients atteints de tumeur solide par aphérèse à l'état d'équilibre. Les cellules RAPA-201 sont également en cours d'évaluation pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire et ont obtenu le statut Fast Track de la FDA pour cette indication. La nouvelle méthode de fabrication de RAPA-201, qui intègre à la fois un inhibiteur de mTOR (temsirolimus) et un agent polarisant anticancéreux Th1/Tc1 (IFN-alpha) génère une population de cellules T polyclonales avec les cinq caractéristiques clés suivantes :

1. Th1/Tc1 : polarisation vers les sous-ensembles anticancéreux Th1 et Tc1, avec une régulation à la baisse proportionnelle des sous-ensembles immunosuppresseurs Th2 et régulateurs T (TREG) ;
2. Mémoire centrale T : expression d'un phénotype de mémoire centrale T (TCM), qui favorise la prise de greffe et la persistance des lymphocytes T nécessaires pour des effets anti-tumoraux prolongés ;
3. Temsirolimus-Resistance : acquisition de la résistance au temsirolimus, qui se traduit par un phénotype anti-apoptotique à multiples facettes qui améliore l'aptitude des lymphocytes T dans les conditions strictes du microenvironnement tumoral ;
4. Quiescence des lymphocytes T : activation réduite des lymphocytes T, comme en témoigne la réduction de l'expression du récepteur IL-2 CD25, ce qui réduit le risque de toxicités des cytokines médiées par les lymphocytes T, telles que le syndrome de libération des cytokines (CRS) qui limitent les autres formes de thérapie par les lymphocytes T ; et
5. Points de contrôle réduits : plusieurs récepteurs inhibiteurs de points de contrôle sont nettement réduits sur les cellules RAPA-201 (y compris, mais sans s'y limiter, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 et LAIR1), ce qui augmente l'immunité des lymphocytes T dans les points de contrôle remplis, immunosuppresseurs microenvironnement tumoral.

Il s'agit d'une étude multisite de phase I/II évaluant les cellules RAPA-201 chez jusqu'à 22 patients atteints de tumeurs solides récidivantes qui présentent une progression de la maladie après un traitement par anticorps monoclonaux anti-PD1. L'étude évaluera la thérapie cellulaire T adoptive utilisant des cellules Th1/Tc1 autologues résistantes à la rapamycine (RAPA-201) dans le contexte d'un régime de chimiothérapie standard composé de carboplatine plus paclitaxel (régime CP). L'étude ne portera que sur les patients atteints de types de tumeurs solides qui soutiennent l'utilisation du régime CP comme traitement de sauvetage. Il est important de noter que le carboplatine et le paclitaxel sont considérés comme une chimiothérapie «immunogène», le mécanisme de mort des cellules cancéreuses résultant étant favorable à la génération de réponses immunitaires anti-tumorales des lymphocytes T. Par conséquent, le régime CP que ce protocole incorpore est destiné à la fois à contrôler directement la progression tumorale et à promouvoir indirectement l'immunité anti-tumorale des lymphocytes T. Le régime CP est considéré comme un traitement de référence pour les types de tumeurs suivants, qui seront donc mis l'accent sur ce protocole RAPA-201 : cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules ; cancer du sein (sous-type triple négatif ou rechute après ablation/suppression ovarienne) ; cancer gastrique (adénocarcinome de l'œsophage et de la jonction œsogastrique; adénocarcinome gastrique; carcinome épidermoïde de l'œsophage); cancer de la tête et du cou (carcinome épidermoïde de la cavité buccale, du larynx, du nasopharynx et d'autres sites); carcinome primitif inconnu ; cancer de la vessie; et le mélanome malin.

Pour être éligible au protocole, un sujet devra avoir un nombre absolu de lymphocytes circulants (ALC) ≥ 300 cellules par microlitre. Ce paramètre aidera à garantir qu'un nombre suffisant de cellules RAPA-201 autologues peuvent être fabriquées à partir d'un produit d'aphérèse à l'état d'équilibre. Une fois que le produit d'aphérèse a été reçu sur le site de fabrication, le sujet peut lancer le premier cycle du régime CP, qui sera administré sur un intervalle de 28 jours.

Dans les 10 jours suivant la détermination positive de l'éligibilité à l'étude (et l'inscription des sujets), deux actions clés auront lieu : (1) les cellules T seront collectées par aphérèse à l'état d'équilibre et envoyées au site de fabrication de Rapa Therapeutics ; (2) et le patient commencera le cycle 1 du régime CP (avec une fenêtre allant jusqu'à 7 jours calendaires pour commencer).

Le schéma carboplatine-paclitaxel (CP) sera administré seul pour le cycle 1 et en association avec des cellules RAPA-201 pour les cycles 2 à 6. Après l'achèvement de la partie traitement de l'étude, le sujet entrera dans la composante de suivi qui durera 6 mois.

Le cycle 1 du régime CP sera un cycle de 28 jours, ce qui laissera le temps de fabriquer le produit cellulaire RAPA-201. Selon la pratique courante, le carboplatine et le paclitaxel seront administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle. Chaque cycle, en commençant par le cycle 1, peut être retardé ou prolongé jusqu'à quatre semaines, si nécessaire pour diverses raisons, notamment : des considérations logistiques, la résolution d'événements indésirables ou s'il y a un retard dans la fabrication du RAPA-201. Les demandes d'utilisation de temps supplémentaire entre les cycles, autres que les fenêtres de visite spécifiées dans le calendrier des événements, doivent être approuvées par le moniteur médical.

Les cycles 2 à 6 seront également des cycles de 28 jours, mais comprendront à la fois le régime CP et la perfusion de cellules RAPA-201 à une dose fixe cible de 400 X 10 ^ 6 cellules par perfusion.

Une taille d'échantillon allant jusqu'à 22 patients a été sélectionnée pour déterminer si le traitement par RAPA-201, lorsqu'il est utilisé en association avec le régime CP, représente un régime actif dans les tumeurs solides résistantes au traitement par inhibiteur de point de contrôle anti-PD(L)-1, tel que défini par l'obtention d'un taux de réponse (≥ PR) compatible avec un taux de 35 %. La première étape de la constitution du protocole consistera en n = 10 patients ; pour passer à la deuxième étape de l'accumulation du protocole, la thérapie RAPA-201 doit entraîner une réponse tumorale (≥ PR) chez au moins 2 des 10 patients initiaux.