RAPA-201 Терапия солидных опухолей

Терапия солидных опухолей была революционизирована иммунотерапией, в частности подходами, которые активируют иммунные Т-клетки поликлональным образом посредством блокады путей контрольных точек, таких как PD-1, путем введения моноклональных антител. В этом исследовании исследователи будут оценивать адаптационный перенос перепрограммированной популяции Т-клеток, называемых клетками RAPA-201, которые представляют собой поликлональные Т-клетки с дефицитом контрольных точек, которые представляют собой аналогичную, но отличную платформу для иммунотерапии солидных опухолей.

RAPA-201 представляет собой продукт Т-клеточной иммунотерапии второго поколения, состоящий из аутологичных CD4+ и CD8+ Т-клеток цитокинового фенотипа Th1/Tc1. Препарат RAPA-101 первого поколения, созданный для устойчивости к ингибитору mTOR рапамицину и разработанный для терапии множественной миеломы, продемонстрировал явные противоопухолевые эффекты без каких-либо побочных эффектов, связанных с продуктом. Клетки RAPA-201 второго поколения, которые приобрели устойчивость к ингибитору mTOR темсиролимусу, производятся ex vivo из мононуклеарных клеток периферической крови, собранных у пациентов с солидными опухолями с использованием стационарного афереза. Клетки RAPA-201 также оцениваются для терапии рецидивирующей, рефрактерной множественной миеломы, и FDA предоставило статус Fast Track для этого показания. Новый метод производства RAPA-201, который включает в себя как ингибитор mTOR (темсиролимус), так и противораковый поляризующий агент Th1/Tc1 (IFN-альфа), создает популяцию поликлональных Т-клеток со следующими пятью ключевыми характеристиками:

1. Th1/Tc1: поляризация к противораковым подмножествам Th1 и Tc1 с соразмерным подавлением иммуносупрессивных Th2 и регуляторных T (TREG) подмножеств;
2. Т-центральная память: экспрессия фенотипа Т-центральной памяти (TCM), который способствует приживлению и сохранению Т-клеток, необходимых для длительного противоопухолевого действия;
3. Устойчивость к темсиролимусу: приобретение устойчивости к темсиролимусу, что выражается в многогранном антиапоптотическом фенотипе, улучшающем приспособленность Т-клеток к строгим условиям микроокружения опухоли;
4. Покой Т-клеток: снижение активации Т-клеток, о чем свидетельствует снижение экспрессии рецептора ИЛ-2 CD25, что снижает вероятность опосредованной Т-клетками цитокиновой токсичности, такой как синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который ограничивает другие формы Т-клеточной терапии. ; и
5. Уменьшение количества контрольных точек: на клетках RAPA-201 заметно снижено количество рецепторов, ингибирующих несколько контрольных точек (включая, помимо прочего, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 и LAIR1), что повышает Т-клеточный иммунитет в контрольных точках — обилие, иммуносупрессивное микроокружение опухоли.

Это многоцентровое исследование фазы I/II, в котором оценивают клетки RAPA-201 у 22 пациентов с рецидивом солидных опухолей, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после терапии моноклональными антителами против пути PD1. В исследовании будет оцениваться адоптивная Т-клеточная терапия с использованием аутологичных устойчивых к рапамицину клеток Th1/Tc1 (RAPA-201) в контексте стандартного режима химиотерапии, включающего карбоплатин плюс паклитаксел (режим CP). В исследование будут включены только пациенты с солидными типами опухолей, которые поддерживают использование режима CP в качестве терапии спасения. Важно отметить, что карбоплатин и паклитаксел считаются «иммуногенными» химиотерапевтическими препаратами, благодаря чему результирующий механизм гибели раковых клеток благоприятен для генерации противоопухолевого иммунного Т-клеточного ответа. Таким образом, режим CP, который включает этот протокол, предназначен как для прямого контроля прогрессирования опухоли, так и для косвенного стимулирования противоопухолевого Т-клеточного иммунитета. Схема лечения ХП считается стандартной терапией для следующих типов опухолей, поэтому в данном протоколе RAPA-201 основное внимание будет уделено: мелкоклеточному и немелкоклеточному раку легкого; рак молочной железы (трижды негативный подтип или рецидив после абляции/супрессии яичников); рак желудка (аденокарцинома пищевода и пищеводно-желудочного перехода; аденокарцинома желудка; плоскоклеточная карцинома пищевода); рак головы и шеи (плоскоклеточный рак полости рта, гортани, носоглотки и других локализаций); карцинома неизвестного происхождения; Рак мочевого пузыря; и злокачественная меланома.

Чтобы иметь право на участие в протоколе, субъект должен иметь абсолютное количество циркулирующих лимфоцитов (ALC) ≥ 300 клеток на микролитр. Этот параметр поможет гарантировать, что достаточное количество аутологичных клеток RAPA-201 может быть изготовлено из стационарного продукта афереза. Как только продукт афереза ​​будет получен на производственном участке, субъект может начать первый цикл схемы CP, который будет вводиться с интервалом в 28 дней.

В течение 10 дней после положительного определения права на участие в исследовании (и зачисления субъекта) будут выполнены два ключевых действия: (1) Т-клетки будут собраны с помощью стационарного афереза ​​и отправлены на производственную площадку в Rapa Therapeutics; (2) и пациент начнет Цикл 1 Схемы CP (с интервалом до 7 календарных дней до начала).

Режим карбоплатин-паклитаксел (КП) будет применяться отдельно для цикла 1 и в сочетании с клетками RAPA-201 для циклов 2-6. После завершения лечебной части исследования субъект перейдет к последующему компоненту, который продлится 6 месяцев.

Цикл 1 режима CP будет 28-дневным циклом, что даст время для производства клеточного продукта RAPA-201. В соответствии со стандартной практикой лечения карбоплатин и паклитаксел будут вводиться в 1, 8 и 15 дни каждого цикла. Каждый цикл, начиная с цикла 1, может быть отложен или продлен на срок до четырех недель, если это необходимо по различным причинам, включая: логистические соображения, разрешение нежелательных явлений или задержку производства RAPA-201. Запросы на использование дополнительного времени между циклами, кроме окон посещений, указанных в расписании мероприятий, должны быть одобрены медицинским наблюдателем.

Циклы 2-6 также будут 28-дневными, но будут включать как режим CP, так и инфузию клеток RAPA-201 в целевой фиксированной дозе 400 X 10^6 клеток на инфузию.

Размер выборки до 22 пациентов был выбран для определения того, представляет ли терапия RAPA-201 при использовании в сочетании со режимом CP активный режим при солидных опухолях, устойчивых к терапии ингибитором контрольной точки анти-PD(L)-1. как определено по достижению уровня ответа (≥ PR), соответствующего уровню 35%. Первый этап набора протокола будет состоять из n=10 пациентов; для перехода ко второму этапу набора протоколов терапия RAPA-201 должна привести к ответу опухоли (≥ PR) по крайней мере у 2 из 10 первоначальных пациентов.