RAPA-201-Therapie von soliden Tumoren

Die Therapie solider Tumore wurde durch die Immuntherapie revolutioniert, insbesondere durch Ansätze, die Immun-T-Zellen auf polyklonale Weise durch Blockade von Checkpoint-Signalwegen wie PD-1 durch Verabreichung von monoklonalen Antikörpern aktivieren. In dieser Studie werden die Forscher den adoptiven Transfer einer reprogrammierten T-Zellpopulation mit der Bezeichnung RAPA-201-Zellen bewerten, bei denen es sich um Checkpoint-defiziente polyklonale T-Zellen handelt, die eine analoge, aber unterschiedliche Behandlungsplattform für die Immuntherapie solider Tumore darstellen.

RAPA-201 ist ein T-Zell-Immuntherapieprodukt der zweiten Generation, das aus autologen CD4+- und CD8+-T-Zellen des Zytokin-Phänotyps Th1/Tc1 besteht. Das RAPA-101-Produkt der ersten Generation, das auf Resistenz gegen den mTOR-Inhibitor Rapamycin gezüchtet und für die Therapie des multiplen Myeloms entwickelt wurde, zeigte deutliche Anti-Tumor-Wirkungen ohne produktbedingte Nebenwirkungen. Die RAPA-201-Zellen der zweiten Generation, die eine Resistenz gegen den mTOR-Inhibitor Temsirolimus erworben haben, werden ex vivo aus peripheren mononukleären Blutzellen hergestellt, die von Patienten mit soliden Tumoren unter Verwendung einer Steady-State-Apherese gesammelt wurden. RAPA-201-Zellen werden auch für die Therapie des rezidivierten, refraktären multiplen Myeloms evaluiert und erhielten für diese Indikation von der FDA den Fast-Track-Status. Die neuartige Methode zur Herstellung von RAPA-201, die sowohl einen mTOR-Inhibitor (Temsirolimus) als auch ein Anti-Krebs-Th1/Tc1-Polarisationsmittel (IFN-alpha) enthält, erzeugt eine polyklonale T-Zellpopulation mit den folgenden fünf Schlüsselmerkmalen:

1. Th1/Tc1: Polarisierung zu den Anti-Krebs-Th1- und Tc1-Untergruppen mit entsprechender Herunterregulierung von immunsuppressiven Th2- und regulatorischen T (TREG)-Untergruppen;
2. T-Zentralgedächtnis: Ausdruck eines Phänotyps des T-Zentralgedächtnisses (TCM), der die Anpflanzung und Persistenz von T-Zellen fördert, die für eine anhaltende Antitumorwirkung erforderlich sind;
3. Temsirolimus-Resistenz: Erwerb einer Temsirolimus-Resistenz, die sich in einem facettenreichen anti-apoptotischen Phänotyp niederschlägt, der die T-Zell-Fitness unter den strengen Bedingungen der Tumormikroumgebung verbessert;
4. T-Zell-Ruhe: reduzierte T-Zell-Aktivierung, nachgewiesen durch reduzierte Expression des IL-2-Rezeptors CD25, was die Wahrscheinlichkeit von T-Zell-vermittelten Zytokin-Toxizitäten wie dem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS) verringert, die andere Formen der T-Zell-Therapie einschränken ; Und
5. Reduzierte Checkpoints: Mehrere Checkpoint-Inhibitorrezeptoren sind auf RAPA-201-Zellen deutlich reduziert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 und LAIR1), was die T-Zell-Immunität in den Checkpoint-gesättigten, immunsuppressiven Zellen erhöht Tumormikroumgebung.

Dies ist eine standortübergreifende Phase-I/II-Studie zur Bewertung von RAPA-201-Zellen bei bis zu 22 Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, die nach einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen den PD1-Signalweg eine Krankheitsprogression aufweisen. Die Studie wird die adoptive T-Zelltherapie unter Verwendung von autologen Rapamycin-resistenten Th1/Tc1-Zellen (RAPA-201) im Zusammenhang mit einer Standard-Chemotherapie aus Carboplatin plus Paclitaxel (CP-Schema) bewerten. In die Studie werden nur Patienten mit soliden Tumortypen aufgenommen, die die Verwendung des CP-Schemas als Salvage-Therapie unterstützen. Wichtig ist, dass Carboplatin und Paclitaxel als "immunogene" Chemotherapie angesehen werden, wobei der resultierende Krebszelltodmechanismus für die Erzeugung von Anti-Tumor-Immun-T-Zell-Antworten günstig ist. Daher soll das CP-Regime, das dieses Protokoll enthält, sowohl die Tumorprogression direkt kontrollieren als auch indirekt die Anti-Tumor-T-Zell-Immunität fördern. Das CP-Schema gilt als Standardtherapie für die folgenden Tumorarten, auf die sich daher dieses RAPA-201-Protokoll konzentriert: kleinzelliger und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; Brustkrebs (Triple-negativer Subtyp oder Rückfall nach Ovarialablation/-suppression); Magenkrebs (Ösophagus- und Ösophagus-Magen-Verbindungs-Adenokarzinom; Adenokarzinom des Magens; Plattenepithelkarzinom des Ösophagus); Kopf- und Halskrebs (Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Kehlkopfes, des Nasopharynx und anderer Stellen); Karzinom unbekannter primärer; Blasenkrebs; und bösartiges Melanom.

Um für das Protokoll in Frage zu kommen, muss ein Proband eine zirkulierende absolute Lymphozytenzahl (ALC) von ≥ 300 Zellen pro Mikroliter aufweisen. Dieser Parameter trägt dazu bei sicherzustellen, dass eine ausreichende Anzahl autologer RAPA-201-Zellen aus einem Steady-State-Aphereseprodukt hergestellt werden kann. Sobald das Aphereseprodukt am Herstellungsort eingegangen ist, kann der Proband den ersten Zyklus des CP-Regimes einleiten, der über einen Zeitraum von 28 Tagen verabreicht wird.

Innerhalb von 10 Tagen nach positiver Feststellung der Eignung für die Studie (und Aufnahme der Probanden) werden zwei Hauptmaßnahmen durchgeführt: (1) T-Zellen werden durch Steady-State-Apherese gesammelt und an die Produktionsstätte von Rapa Therapeutics gesendet; (2) und der Patient beginnt Zyklus 1 des CP-Regimes (mit einem Zeitfenster von bis zu 7 Kalendertagen zu Beginn).

Das Carboplatin-Paclitaxel (CP)-Regime wird allein für Zyklus 1 und in Kombination mit RAPA-201-Zellen für die Zyklen 2-6 verabreicht. Nach Abschluss des Behandlungsteils der Studie tritt das Subjekt in die Nachsorgekomponente ein, die 6 Monate dauern wird.

Zyklus 1 des CP-Regimes wird ein 28-Tage-Zyklus sein, der Zeit für die Herstellung des RAPA-201-Zellprodukts lässt. Gemäß dem Behandlungsstandard werden Carboplatin und Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus verabreicht. Jeder Zyklus, beginnend mit Zyklus 1, kann verschoben oder um bis zu vier Wochen verlängert werden, wenn dies aus verschiedenen Gründen erforderlich ist, darunter: logistische Erwägungen, Beseitigung unerwünschter Ereignisse oder wenn es zu einer Verzögerung bei der Herstellung von RAPA-201 kommt. Anfragen zur Nutzung zusätzlicher Zeit zwischen den Zyklen außer den im Veranstaltungsplan angegebenen Besuchsfenstern sollten vom medizinischen Monitor genehmigt werden.

Die Zyklen 2–6 sind ebenfalls 28-Tage-Zyklen, umfassen jedoch sowohl das CP-Schema als auch die Infusion von RAPA-201-Zellen mit einer Zielpauschale von 400 x 10^6 Zellen pro Infusion.

Eine Stichprobengröße von bis zu 22 Patienten wurde ausgewählt, um zu bestimmen, ob die RAPA-201-Therapie, wenn sie in Kombination mit dem CP-Regime verwendet wird, ein aktives Regime bei soliden Tumoren darstellt, die gegen eine Anti-PD(L)-1-Checkpoint-Inhibitor-Therapie resistent sind, definiert durch das Erreichen einer Ansprechrate (≥ PR), die einer Rate von 35 % entspricht. Die erste Phase der Protokollrückstellung besteht aus n=10 Patienten; Um in die zweite Stufe des Protokolls zu gelangen, muss die RAPA-201-Therapie bei mindestens 2 der 10 anfänglichen Patienten zu einem Ansprechen des Tumors (≥ PR) führen.