RAPA-201 Terapia guzów litych

Terapia guzów litych została zrewolucjonizowana przez terapię immunologiczną, w szczególności podejście, które aktywuje limfocyty T odporności w sposób poliklonalny poprzez blokowanie szlaków punktów kontrolnych, takich jak PD-1, przez podawanie przeciwciał monoklonalnych. W tym badaniu badacze ocenią adopcyjny transfer przeprogramowanej populacji komórek T zwanych komórkami RAPA-201, które są poliklonalnymi komórkami T z niedoborem punktów kontrolnych, które reprezentują analogiczną, ale odrębną platformę leczenia dla terapii immunologicznej guzów litych.

RAPA-201 to produkt do immunoterapii limfocytami T drugiej generacji, który składa się z autologicznych limfocytów T CD4+ i CD8+ o fenotypie cytokin Th1/Tc1. Produkt RAPA-101 pierwszej generacji, wyhodowany z myślą o oporności na inhibitor mTOR rapamycynę i opracowany do terapii szpiczaka mnogiego, wykazał wyraźne działanie przeciwnowotworowe bez żadnych działań niepożądanych związanych z produktem. Komórki RAPA-201 drugiej generacji, które nabyły oporność na inhibitor mTOR temsyrolimus, są wytwarzane ex vivo z jednojądrzastych komórek krwi obwodowej pobranych od pacjentów z guzami litymi przy użyciu aferezy w stanie stacjonarnym. Komórki RAPA-201 są również oceniane pod kątem terapii nawracającego, opornego na leczenie szpiczaka mnogiego i FDA przyznała im status szybkiej ścieżki w tym wskazaniu. Nowatorska metoda wytwarzania RAPA-201, która obejmuje zarówno inhibitor mTOR (temsyrolimus), jak i przeciwnowotworowy środek polaryzujący Th1/Tc1 (IFN-alfa), generuje poliklonalną populację limfocytów T o następujących pięciu kluczowych cechach:

1. Th1/Tc1: polaryzacja do przeciwnowotworowych podzbiorów Th1 i Tc1, z proporcjonalnym obniżeniem podzbiorów immunosupresyjnych Th2 i regulatorowych T (TREG);
2. Pamięć centralna T: ekspresja fenotypu pamięci centralnej T (TCM), który promuje wszczepianie komórek T i trwałość niezbędną do przedłużonego działania przeciwnowotworowego;
3. Oporność na temsyrolimus: nabycie oporności na temsyrolimus, co przekłada się na wieloaspektowy fenotyp antyapoptotyczny, który poprawia sprawność limfocytów T w surowych warunkach mikrośrodowiska guza;
4. Spoczynek komórek T: zmniejszona aktywacja komórek T, o czym świadczy zmniejszona ekspresja receptora IL-2 CD25, co zmniejsza ryzyko toksyczności cytokin, w której pośredniczą komórki T, takie jak zespół uwalniania cytokin (CRS), który ogranicza inne formy terapii komórkami T ; I
5. Zmniejszone punkty kontrolne: wiele receptorów hamujących punkty kontrolne jest znacznie zmniejszonych na komórkach RAPA-201 (w tym między innymi PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 i LAIR1), co zwiększa odporność komórek T w pełnych punktów kontrolnych, immunosupresyjnych mikrośrodowisko guza.

Jest to wieloośrodkowe badanie fazy I/II oceniające komórki RAPA-201 u maksymalnie 22 pacjentów z nawrotem guzów litych, u których wystąpiła progresja choroby po terapii przeciwciałem monoklonalnym szlaku anty-PD1. Badanie oceni terapię adoptywną limfocytami T przy użyciu autologicznych komórek Th1/Tc1 opornych na rapamycynę (RAPA-201) w kontekście standardowego schematu chemioterapii obejmującego karboplatynę i paklitaksel (schemat CP). Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci z typami guzów litych, którzy wspierają stosowanie schematu CP jako terapii ratunkowej. Co ważne, karboplatyna i paklitaksel są uważane za chemioterapię „immunogenną”, w przypadku której wynikający z tego mechanizm śmierci komórek nowotworowych jest korzystny dla generowania przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych komórek T. Dlatego schemat CP, który obejmuje ten protokół, ma na celu zarówno bezpośrednią kontrolę progresji nowotworu, jak i pośrednie promowanie odporności przeciwnowotworowej komórek T. Schemat CP jest uważany za terapię standardową dla następujących typów nowotworów, na których zatem skupi się niniejszy protokół RAPA-201: drobnokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca; rak sutka (podtyp potrójnie ujemny lub nawrót po ablacji/supresji jajników); rak żołądka (gruczolakorak przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego; gruczolakorak żołądka; rak płaskonabłonkowy przełyku); nowotwory głowy i szyi (rak płaskonabłonkowy jamy ustnej, krtani, nosogardzieli i innych lokalizacji); rak nieznanego pierwotnego; rak pęcherza; i czerniaka złośliwego.

Aby kwalifikować się do protokołu, pacjent będzie musiał mieć absolutną liczbę krążących limfocytów (ALC) ≥ 300 komórek na mikrolitr. Ten parametr pomoże zapewnić, że z produktu aferezy w stanie ustalonym można wytworzyć wystarczającą liczbę autologicznych komórek RAPA-201. Po otrzymaniu produktu aferezy w miejscu wytwarzania, osobnik może zainicjować pierwszy cykl schematu CP, który będzie podawany w odstępie 28 dni.

W ciągu 10 dni po pozytywnym ustaleniu kwalifikowalności do badania (i włączeniu uczestników) nastąpią dwa kluczowe działania: (1) Limfocyty T zostaną pobrane za pomocą aferezy w stanie stacjonarnym i wysłane do miejsca produkcji w Rapa Therapeutics; (2) i pacjent rozpocznie cykl 1 schematu CP (z okienkiem do 7 dni kalendarzowych na rozpoczęcie).

Schemat karboplatyna-paklitaksel (CP) będzie podawany sam w cyklu 1 iw połączeniu z komórkami RAPA-201 w cyklach 2-6. Po zakończeniu części badawczej dotyczącej leczenia, pacjent przejdzie do części kontrolnej, która potrwa 6 miesięcy.

Cykl 1 schematu CP będzie cyklem 28-dniowym, co pozwoli na wytworzenie produktu komórkowego RAPA-201. Zgodnie ze standardową praktyką, karboplatyna i paklitaksel będą podawane w dniach 1, 8 i 15 każdego cyklu. Każdy cykl, począwszy od cyklu 1, może zostać opóźniony lub przedłużony o maksymalnie cztery tygodnie, jeśli jest to konieczne z różnych powodów, w tym: względów logistycznych, rozwiązania zdarzeń niepożądanych lub opóźnienia w produkcji RAPA-201. Wnioski o wykorzystanie dodatkowego czasu między cyklami, poza oknami wizyt określonymi w Harmonogramie Imprez, wymagają akceptacji Monitora Medycznego.

Cykle 2-6 będą również cyklami 28-dniowymi, ale będą obejmować zarówno schemat CP, jak i infuzję komórek RAPA-201 w docelowej stałej dawce 400 X 10^6 komórek na infuzję.

Wybrano próbę liczącą do 22 pacjentów, aby określić, czy terapia RAPA-201 stosowana w połączeniu ze schematem CP stanowi aktywny schemat leczenia guzów litych, które są oporne na terapię inhibitorem punktu kontrolnego anty-PD(L)-1, zdefiniowany jako osiągnięcie wskaźnika odpowiedzi (≥ PR) zgodnego z odsetkiem 35%. Pierwszy etap naliczania protokołu obejmie n=10 pacjentów; aby przejść do drugiego etapu gromadzenia protokołu, terapia RAPA-201 musi skutkować odpowiedzią nowotworu (≥ PR) u co najmniej 2 z 10 początkowych pacjentów.