RAPA-201 Terapi av solida tumörer

Behandlingen av solida tumörer har revolutionerats av immunterapi, i synnerhet tillvägagångssätt som aktiverar immuna T-celler på ett polyklonalt sätt genom blockad av checkpoint-vägar såsom PD-1 genom administrering av monoklonala antikroppar. I den här studien kommer utredarna att utvärdera adoptivöverföringen av en omprogrammerad T-cellspopulation som kallas RAPA-201-celler, vilka är polyklonala T-celler med checkpoint-defekt som representerar en analog men ändå distinkt behandlingsplattform för solid tumörimmunterapi.

RAPA-201 är en andra generationens T-cellsimmunterapiprodukt som består av autologa CD4+ och CD8+ T-celler av Th1/Tc1 cytokinfenotyp. Den första generationens RAPA-101-produkt, som föds fram för resistens mot mTOR-hämmaren rapamycin och utvecklad för behandling av multipelt myelom, visade tydliga antitumöreffekter utan några produktrelaterade biverkningar. Den andra generationens RAPA-201-celler, som har förvärvat resistens mot mTOR-hämmaren temsirolimus, tillverkas ex vivo från mononukleära celler från perifert blod som samlats in från solida tumörpatienter med en steady-state aferes. RAPA-201-celler utvärderas också för behandling av recidiverande, refraktärt multipelt myelom och beviljades Fast Track Status av FDA för denna indikation. Den nya metoden för RAPA-201-tillverkning, som innehåller både en mTOR-hämmare (temsirolimus) och ett anti-cancer Th1/Tc1-polariserande medel (IFN-alfa) genererar en polyklonal T-cellspopulation med följande fem nyckelegenskaper:

1. Th1/Tcl: polarisering till anti-cancer Th1- och Tcl-undergrupperna, med motsvarande nedreglering av immunsuppressiva Th2- och regulatoriska T (TREG)-undergrupper;
2. T-centralminne: uttryck av en fenotyp av T-centralminne (TCM), som främjar T-cellstransplantation och uthållighet som är nödvändig för förlängda antitumöreffekter;
3. Temsirolimus-resistens: förvärv av temsirolimus-resistens, vilket översätts till en mångfacetterad anti-apoptotisk fenotyp som förbättrar T-cellskonditionen under de stringenta förhållandena i tumörens mikromiljö;
4. T-cellsvila: minskad T-cellsaktivering, som bevis genom minskat uttryck av IL-2-receptorn CD25, vilket minskar risken för T-cellsmedierade cytokintoxiciteter såsom cytokinfrisättningssyndrom (CRS) som begränsar andra former av T-cellsterapi ; och
5. Reducerade kontrollpunkter: multipla checkpoint-hämmande receptorer är markant reducerade på RAPA-201-celler (inklusive men inte begränsat till PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 och LAIR1), vilket ökar T-cellsimmuniteten i checkpoint-fyllda, immunsuppressiva tumörmikromiljö.

Detta är en multi-site fas I/II-studie som utvärderar RAPA-201-celler hos upp till 22 patienter med recidiverande solida tumörer som har sjukdomsprogression efter anti-PD1-väg monoklonal antikroppsterapi. Studien kommer att utvärdera adoptiv T-cellsterapi med autologa rapamycinresistenta Th1/Tc1-celler (RAPA-201) inom ramen för en standardbehandling av kemoterapi som består av karboplatin plus paklitaxel (CP-regimen). Studien kommer endast att samla patienter med solida tumörtyper som stödjer användning av CP-regimen som räddningsterapi. Viktigt är att karboplatin och paklitaxel anses vara "immunogen" kemoterapi, varvid den resulterande cancercelldödsmekanismen är gynnsam för generering av antitumörimmun T-cellssvar. Därför är CP-regimen som detta protokoll innehåller avsedd att både direkt kontrollera tumörprogression och indirekt främja anti-tumör T-cellsimmunitet. CP-kuren anses vara standardbehandling för följande tumörtyper, som därför kommer att fokuseras på detta RAPA-201-protokoll: småcellig och icke-småcellig lungcancer; bröstcancer (trippelnegativ subtyp eller återfall efter ovarieablation/suppression); magcancer (adenokarcinom i matstrupen och matstrupen-magsäcksövergången; gastrisk adenocarcinom; matstrupen skivepitelcancer); huvud- och halscancer (skivepitelcancer i munhålan, struphuvudet, nasofarynx och andra platser); karcinom av okänd primär; Blåscancer; och malignt melanom.

För att vara berättigad till protokollet måste en patient ha ett cirkulerande absolut lymfocytantal (ALC) på ≥ 300 celler per mikroliter. Denna parameter kommer att hjälpa till att säkerställa att ett tillräckligt antal autologa RAPA-201-celler kan tillverkas av en steady-state aferesprodukt. När aferesprodukten har tagits emot på tillverkningsstället kan försökspersonen påbörja den första cykeln av CP-regimen, som kommer att administreras under ett 28-dagarsintervall.

Inom 10 dagar efter positiv bestämning av studieberättigande (och studieberättigande) kommer två nyckelåtgärder att inträffa: (1) T-celler kommer att samlas in genom steady-state aferes och skickas till tillverkningsanläggningen vid Rapa Therapeutics; (2) och patienten kommer att starta cykel 1 av CP-regimen (med ett fönster på upp till 7 kalenderdagar att börja).

Karboplatin-Paclitaxel (CP)-kuren kommer att ges ensam för cykel 1 och i kombination med RAPA-201-celler för cykel 2-6. Efter avslutad behandlingsdel av studien kommer patienten att gå in i uppföljningskomponenten som kommer att pågå i 6 månader.

Cykel 1 av CP-regimen kommer att vara en 28-dagars cykel, vilket ger tid att tillverka RAPA-201-cellprodukten. Enligt standard-of-care praxis kommer karboplatin och paklitaxel att administreras dag 1, 8 och 15 i varje cykel. Varje cykel, som börjar med cykel 1, kan försenas eller förlängas i upp till fyra veckor, om det behövs av olika skäl, inklusive: logistiska överväganden, lösning av negativa händelser eller om det finns en försening i tillverkningen av RAPA-201. Förfrågningar om att använda ytterligare tid mellan cyklerna, andra än de besöksfönster som anges i schemat för händelser, bör godkännas av Medical Monitor.

Cyklerna 2-6 kommer också att vara 28-dagarscykler men kommer att inkludera både CP-regimen plus infusion av RAPA-201-celler vid en måldos på 400 X 10^6 celler per infusion.

En provstorlek på upp till 22 patienter valdes ut för att avgöra om RAPA-201-terapi, när den används i kombination med CP-regimen, representerar en aktiv regim i solida tumörer som är resistenta mot anti-PD(L)-1 checkpoint-inhibitorterapi, enligt definitionen genom att uppnå en svarsfrekvens (≥ PR) som överensstämmer med en frekvens på 35 %. Det första steget av protokollackumulering kommer att bestå av n=10 patienter; för att gå vidare till det andra steget av protokolltillväxt måste RAPA-201-terapi resultera i ett tumörsvar (≥ PR) hos minst 2 av de 10 initiala patienterna.