RAPA-201 Terapi av solide svulster

Behandlingen av solide svulster har blitt revolusjonert av immunterapi, spesielt tilnærminger som aktiverer immune T-celler på en polyklonal måte gjennom blokkering av sjekkpunktveier som PD-1 ved administrering av monoklonale antistoffer. I denne studien vil etterforskerne evaluere adoptivoverføringen av en omprogrammert T-cellepopulasjon kalt RAPA-201-celler, som er sjekkpunkt-mangelfulle polyklonale T-celler som representerer en analog, men likevel distinkt behandlingsplattform for solid tumorimmunterapi.

RAPA-201 er et andregenerasjons T-celle-immunterapiprodukt som består av autologe CD4+ og CD8+ T-celler av Th1/Tc1 cytokinfenotype. Førstegenerasjons RAPA-101-produktet, som ble avlet for resistens mot mTOR-hemmeren rapamycin og utviklet for behandling av multippelt myelom, viste klare antitumoreffekter uten noen produktrelaterte bivirkninger. Den andre generasjons RAPA-201-cellene, som har ervervet resistens mot mTOR-hemmeren temsirolimus, er produsert ex vivo fra mononukleære celler fra perifert blod samlet inn fra solide tumorpasienter ved bruk av en steady-state aferese. RAPA-201-celler blir også evaluert for behandling av residiverende, refraktært multippelt myelom og ble gitt Fast Track-status av FDA for denne indikasjonen. Den nye metoden for RAPA-201-produksjon, som inkluderer både en mTOR-hemmer (temsirolimus) og et anti-kreft Th1/Tc1-polariserende middel (IFN-alpha) genererer en polyklonal T-cellepopulasjon med følgende fem nøkkelegenskaper:

1. Th1/Tc1: polarisering til anti-kreft Th1 og Tc1 undergrupper, med tilsvarende nedregulering av immunundertrykkende Th2 og regulatoriske T (TREG) undergrupper;
2. T sentralt minne: uttrykk for en fenotype T sentralminne (TCM), som fremmer T-celletransplantasjon og utholdenhet som er nødvendig for langvarige antitumoreffekter;
3. Temsirolimus-resistens: tilegnelse av temsirolimus-resistens, som oversettes til en mangefasettert anti-apoptotisk fenotype som forbedrer T-cellekondisjon under de strenge forholdene i tumormikromiljøet;
4. T-cellestille: redusert T-celleaktivering, som bevis ved redusert ekspresjon av IL-2-reseptoren CD25, som reduserer sjansen for T-celle-mediert cytokintoksisitet som cytokin-frigjøringssyndrom (CRS) som begrenser andre former for T-celleterapi ; og
5. Reduserte sjekkpunkter: flere sjekkpunkthemmende reseptorer er markant redusert på RAPA-201-celler (inkludert men ikke begrenset til PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 og LAIR1), noe som øker T-celleimmuniteten i de sjekkpunktfylte, immunundertrykkende tumor mikromiljø.

Dette er en multi-site fase I/II-studie som evaluerer RAPA-201-celler hos opptil 22 pasienter med residiverende solide svulster som har sykdomsprogresjon etter anti-PD1-vei monoklonalt antistoffbehandling. Studien vil evaluere adoptiv T-celleterapi ved bruk av autologe rapamycin-resistente Th1/Tc1-celler (RAPA-201) i sammenheng med et standard-of-care kjemoterapiregime bestående av karboplatin pluss paklitaksel (CP-regime). Studien vil kun akkumulere pasienter med solide tumortyper som støtter bruk av CP-regimet som bergingsterapi. Det er viktig at karboplatin og paklitaksel betraktes som "immunogen" kjemoterapi, hvorved den resulterende kreftcelledødsmekanismen er gunstig for generering av anti-tumor immune T-celleresponser. Derfor er CP-regimet som denne protokollen inkorporerer ment å både direkte kontrollere tumorprogresjon og indirekte fremme anti-tumor T-celle-immunitet. CP-kuren anses som standardbehandling for følgende tumortyper, som derfor vil bli fokusert på denne RAPA-201-protokollen: småcellet og ikke-småcellet lungekreft; brystkreft (trippel-negativ subtype eller tilbakefall etter ovarieablasjon/suppresjon); magekreft (adenokarsinom i spiserøret og spiserøret-gastrisk-junction; gastrisk adenokarsinom; esophageal plateepitelkarsinom); hode- og nakkekreft (plateepitelkarsinom i munnhulen, strupehodet, nasofarynx og andre steder); karsinom av ukjent primær; blærekreft; og ondartet melanom.

For å være kvalifisert for protokollen, må en person ha et sirkulerende absolutt lymfocyttantall (ALC) på ≥ 300 celler per mikroliter. Denne parameteren vil bidra til å sikre at et tilstrekkelig antall autologe RAPA-201-celler kan produseres fra et steady-state afereseprodukt. Når afereseproduktet er mottatt på produksjonsstedet, kan forsøkspersonen starte den første syklusen av CP-regimet, som vil bli administrert over et 28-dagers intervall.

Innen 10 dager etter positiv bestemmelse av studiekvalifisering (og emneregistrering), vil to nøkkelhandlinger skje: (1) T-celler vil bli samlet inn ved steady-state aferese og sendt til produksjonsstedet hos Rapa Therapeutics; (2) og pasienten vil starte syklus 1 av CP-regimet (med et vindu på opptil 7 kalenderdager å starte).

Carboplatin-Paclitaxel (CP)-kuren vil gis alene for syklus 1 og i kombinasjon med RAPA-201-celler for sykluser 2-6. Etter fullføring av behandlingsdelen av studien vil forsøkspersonen gå inn i oppfølgingskomponenten som vil vare i 6 måneder.

Syklus 1 av CP-regimet vil være en 28-dagers syklus, som vil gi tid til å produsere RAPA-201-celleproduktet. I henhold til standard-of-care praksis, vil karboplatin og paklitaksel administreres på dag 1, 8 og 15 i hver syklus. Hver syklus, som begynner med syklus 1, kan bli forsinket eller forlenget i opptil fire uker, om nødvendig av ulike årsaker, inkludert: logistiske hensyn, løsning av uønskede hendelser, eller hvis det er en forsinkelse i RAPA-201-produksjonen. Forespørsler om bruk av ekstra tid mellom syklusene, bortsett fra besøksvinduene som er spesifisert i hendelsesplanen, bør godkjennes av den medisinske monitoren.

Sykluser 2-6 vil også være 28-dagers sykluser, men vil inkludere både CP-regimet pluss infusjon av RAPA-201-celler med en flat måldose på 400 X 10^6 celler per infusjon.

En prøvestørrelse på opptil 22 pasienter ble valgt for å bestemme om RAPA-201-terapi, når den brukes i kombinasjon med CP-kuren, representerer et aktivt regime i solide svulster som er resistente mot anti-PD(L)-1-kontrollpunkthemmerterapi, som definert ved å oppnå en svarprosent (≥ PR) i samsvar med en rate på 35 %. Den første fasen av protokollakkumulering vil bestå av n=10 pasienter; for å gå videre til det andre stadiet av protokollakkumulering, må RAPA-201-terapi resultere i en tumorrespons (≥ PR) hos minst 2 av de 10 første pasientene.