RAPA-201 Terapie pevných nádorů

V terapii solidních nádorů způsobila revoluci imunitní terapie, zejména přístupy, které aktivují imunitní T buňky polyklonálním způsobem blokádou kontrolních drah, jako je PD-1, podáváním monoklonálních protilátek. V této studii budou vyšetřovatelé hodnotit adoptivní přenos přeprogramované populace T lymfocytů nazývaných RAPA-201 buňky, což jsou polyklonální T lymfocyty s deficitem kontrolního bodu, které představují analogickou, ale odlišnou léčebnou platformu pro imunitní terapii solidních nádorů.

RAPA-201 je imunoterapeutický produkt druhé generace T buněk, který se skládá z autologních CD4+ a CD8+ T buněk fenotypu cytokinů Th1/Tc1. Produkt RAPA-101 první generace, který byl vyšlechtěn pro rezistenci k inhibitoru mTOR rapamycinu a vyvinut pro léčbu mnohočetného myelomu, prokázal jasné protinádorové účinky bez jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s produktem. Buňky RAPA-201 druhé generace, které získaly rezistenci k mTOR inhibitoru temsirolimu, se vyrábějí ex vivo z mononukleárních buněk periferní krve odebraných pacientům se solidním nádorem pomocí aferézy v ustáleném stavu. Buňky RAPA-201 jsou také hodnoceny pro léčbu relabujícího, refrakterního mnohočetného myelomu a FDA jim pro tuto indikaci udělil status Fast Track. Nová metoda výroby RAPA-201, která zahrnuje jak inhibitor mTOR (temsirolimus), tak protirakovinné Th1/Tc1 polarizační činidlo (IFN-alfa), vytváří polyklonální populaci T buněk s následujícími pěti klíčovými charakteristikami:

1. Th1/Tc1: polarizace na protirakovinné podskupiny Th1 a Tc1 s úměrnou down-regulací imunosupresivních podskupin Th2 a regulačních T (TREG);
2. T centrální paměť: exprese fenotypu T centrální paměti (TCM), který podporuje přihojení T buněk a perzistenci nezbytné pro prodloužené protinádorové účinky;
3. Rezistence na temsirolimus: získání rezistence na temsirolimus, která se promítá do mnohostranného antiapoptotického fenotypu, který zlepšuje zdatnost T buněk v přísných podmínkách mikroprostředí nádoru;
4. Klid T lymfocytů: snížená aktivace T lymfocytů, o čemž svědčí snížená exprese IL-2 receptoru CD25, což snižuje možnost cytokinové toxicity zprostředkované T lymfocyty, jako je syndrom uvolnění cytokinů (CRS), který omezuje jiné formy terapie T lymfocyty ; a
5. Snížené kontrolní body: mnohočetné inhibiční receptory kontrolních bodů jsou výrazně sníženy na buňkách RAPA-201 (včetně, ale bez omezení na PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 a LAIR1), což zvyšuje imunitu T-buněk v kontrolních bodech, imunosupresivní nádorové mikroprostředí.

Jedná se o vícemístnou studii fáze I/II hodnotící buňky RAPA-201 až u 22 pacientů s relapsem solidních nádorů, u kterých došlo k progresi onemocnění po léčbě monoklonálními protilátkami proti dráze anti-PD1. Studie bude hodnotit adoptivní T buněčnou terapii s použitím autologních rapamycin-rezistentních Th1/Tc1 buněk (RAPA-201) v kontextu standardního režimu chemoterapie složeného z karboplatiny plus paklitaxelu (CP režim). Studie bude zahrnovat pouze pacienty s typy solidních nádorů, které podporují použití režimu CP jako záchranné terapie. Důležité je, že karboplatina a paclitaxel jsou považovány za "imunogenní" chemoterapii, přičemž výsledný mechanismus smrti rakovinných buněk je příznivý pro vytváření protinádorových imunitních T buněčných odpovědí. Proto režim CP, který tento protokol zahrnuje, je určen jak k přímé kontrole progrese nádoru, tak k nepřímé podpoře protinádorové T buněčné imunity. Režim CP je považován za standardní terapii pro následující typy nádorů, které se proto zaměří na tento protokol RAPA-201: malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic; rakovina prsu (triple-negativní podtyp nebo relaps po ovariální ablaci/supresi); rakovina žaludku (adenokarcinom jícnu a jícnu-gastrická junkce; adenokarcinom žaludku; spinocelulární karcinom jícnu); rakovina hlavy a krku (karcinom skvamózních buněk ústní dutiny, hrtanu, nosohltanu a dalších míst); karcinom neznámého primárního; rakovina močového měchýře; a maligní melanom.

Aby byl subjekt způsobilý pro protokol, bude vyžadováno, aby měl absolutní počet cirkulujících lymfocytů (ALC) ≥ 300 buněk na mikrolitr. Tento parametr pomůže zajistit, že z produktu aferézy v ustáleném stavu lze vyrobit dostatečný počet autologních buněk RAPA-201. Jakmile je produkt aferézy přijat na místo výroby, může subjekt zahájit první cyklus režimu CP, který bude podáván v intervalu 28 dnů.

Do 10 dnů po pozitivním stanovení způsobilosti ke studii (a zařazení subjektu) proběhnou dvě klíčové akce: (1) T buňky budou odebrány aferézou v ustáleném stavu a odeslány do výrobního místa v Rapa Therapeutics; (2) a pacient zahájí cyklus 1 režimu CP (s oknem až 7 kalendářních dnů do začátku).

Režim Carboplatina-Paclitaxel (CP) bude podáván samostatně pro cyklus 1 a v kombinaci s buňkami RAPA-201 pro cykly 2-6. Po dokončení léčebné části studie vstoupí subjekt do následné složky, která bude trvat 6 měsíců.

Cyklus 1 režimu CP bude 28denní cyklus, který poskytne čas na výrobu buněčného produktu RAPA-201. Podle standardní praxe budou karboplatina a paklitaxel podávány 1., 8. a 15. den každého cyklu. Každý cyklus, počínaje cyklem 1, může být zpožděn nebo prodloužen až o čtyři týdny, pokud je to nutné z různých důvodů, včetně: logistických úvah, vyřešení nežádoucích událostí nebo pokud dojde ke zpoždění ve výrobě RAPA-201. Požadavek na využití dodatečného času mezi cykly, kromě návštěvních oken uvedených v Plánu akcí, by měl schválit lékařský monitor.

Cykly 2-6 budou také 28denní, ale budou zahrnovat jak režim CP, tak infuzi buněk RAPA-201 v cílové paušální dávce 400 x 10^6 buněk na infuzi.

Byla vybrána velikost vzorku až 22 pacientů, aby se zjistilo, zda terapie RAPA-201, pokud je použita v kombinaci s režimem CP, představuje aktivní režim u solidních nádorů, které jsou rezistentní na léčbu inhibitorem kontrolního bodu anti-PD(L)-1, jak je definováno dosažením míry odpovědi (≥ PR) konzistentní s mírou 35 %. První fáze přírůstku protokolu se bude skládat z n=10 pacientů; aby se postoupilo do druhé fáze přírůstku protokolu, musí terapie RAPA-201 vést k nádorové odpovědi (≥ PR) alespoň u 2 z 10 počátečních pacientů.