RAPA-201 Terapia de Tumores Sólidos

La terapia de tumores sólidos ha sido revolucionada por la inmunoterapia, en particular, los enfoques que activan las células T inmunitarias de manera policlonal mediante el bloqueo de vías de puntos de control como PD-1 mediante la administración de anticuerpos monoclonales. En este estudio, los investigadores evaluarán la transferencia adoptiva de una población de células T reprogramadas denominadas células RAPA-201, que son células T policlonales con puntos de control deficientes que representan una plataforma de tratamiento análoga pero distinta para la inmunoterapia de tumores sólidos.

RAPA-201 es un producto de inmunoterapia de células T de segunda generación que se compone de células T autólogas CD4+ y CD8+ de fenotipo de citocina Th1/Tc1. El producto RAPA-101 de primera generación, que se desarrolló para la resistencia al inhibidor mTOR rapamicina y se desarrolló para la terapia del mieloma múltiple, demostró efectos antitumorales claros sin ningún evento adverso relacionado con el producto. Las células RAPA-201 de segunda generación, que han adquirido resistencia al inhibidor de mTOR temsirolimus, se fabrican ex vivo a partir de células mononucleares de sangre periférica obtenidas de pacientes con tumores sólidos mediante aféresis en estado estacionario. Las células RAPA-201 también se están evaluando para la terapia del mieloma múltiple refractario en recaída y la FDA le otorgó el estado de vía rápida para esta indicación. El novedoso método de fabricación de RAPA-201, que incorpora un inhibidor de mTOR (temsirolimus) y un agente polarizador Th1/Tc1 anticancerígeno (IFN-alfa), genera una población de células T policlonales con las siguientes cinco características clave:

1. Th1/Tc1: polarización a los subconjuntos anticancerosos Th1 y Tc1, con regulación a la baja proporcional de los subconjuntos inmunosupresores Th2 y reguladores T (TREG);
2. Memoria central T: expresión de un fenotipo de memoria central T (TCM), que promueve el injerto de células T y la persistencia necesaria para efectos antitumorales prolongados;
3. Resistencia a temsirolimus: adquisición de resistencia a temsirolimus, que se traduce en un fenotipo antiapoptótico multifacético que mejora la aptitud de las células T en las condiciones estrictas del microambiente tumoral;
4. Inactividad de las células T: reducción de la activación de las células T, como evidencia de la reducción de la expresión del receptor CD25 de IL-2, lo que reduce la posibilidad de toxicidades de citocinas mediadas por células T, como el síndrome de liberación de citocinas (CRS) que limita otras formas de terapia con células T ; y
5. Puntos de control reducidos: los receptores inhibidores de múltiples puntos de control se reducen notablemente en las células RAPA-201 (incluidas, entre otras, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 y LAIR1), lo que aumenta la inmunidad de las células T en el punto de control completo, inmunosupresor. microambiente tumoral.

Este es un estudio de fase I/II en múltiples sitios que evalúa las células RAPA-201 en hasta 22 pacientes con tumores sólidos recidivantes que tienen progresión de la enfermedad después de la terapia con anticuerpos monoclonales de la vía anti-PD1. El estudio evaluará la terapia de células T adoptivas utilizando células Th1/Tc1 autólogas resistentes a la rapamicina (RAPA-201) en el contexto de un régimen de quimioterapia estándar compuesto por carboplatino más paclitaxel (régimen CP). El estudio solo incorporará pacientes con tipos de tumores sólidos que respalden el uso del régimen CP como terapia de rescate. Es importante destacar que el carboplatino y el paclitaxel se consideran quimioterapia "inmunogénica" por lo que el mecanismo de muerte de las células cancerosas resultante es favorable para la generación de respuestas de células T inmunitarias antitumorales. Por lo tanto, el régimen de CP que incorpora este protocolo pretende controlar directamente la progresión del tumor y promover indirectamente la inmunidad de células T antitumorales. El régimen de CP se considera una terapia de atención estándar para los siguientes tipos de tumores, que por lo tanto se centrarán en este protocolo RAPA-201: cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas; cáncer de mama (subtipo triple negativo o recaída después de la ablación/supresión ovárica); cáncer gástrico (adenocarcinoma esofágico y de la unión esofágica-gástrica; adenocarcinoma gástrico; carcinoma de células escamosas del esófago); cáncer de cabeza y cuello (carcinoma de células escamosas de cavidad oral, laringe, nasofaringe y otros sitios); carcinoma de origen primario desconocido; cáncer de vejiga; y melanoma maligno.

Para ser elegible para el protocolo, se requerirá que un sujeto tenga un recuento absoluto de linfocitos (ALC) circulantes de ≥ 300 células por microlitro. Este parámetro ayudará a garantizar que se pueda fabricar una cantidad suficiente de células RAPA-201 autólogas a partir de un producto de aféresis en estado estacionario. Una vez recibido el producto de aféresis en el sitio de fabricación, el sujeto puede iniciar el primer ciclo del Régimen CP, que se administrará en un intervalo de 28 días.

Dentro de los 10 días posteriores a la determinación positiva de la elegibilidad del estudio (y la inscripción del sujeto), ocurrirán dos acciones clave: (1) las células T se recolectarán mediante aféresis en estado estacionario y se enviarán al sitio de fabricación en Rapa Therapeutics; (2) y el paciente comenzará el Ciclo 1 del Régimen CP (con una ventana de hasta 7 días calendario para comenzar).

El régimen de carboplatino-paclitaxel (CP) se administrará solo para el Ciclo 1 y en combinación con células RAPA-201 para los Ciclos 2-6. Después de completar la parte de tratamiento del estudio, el sujeto ingresará al componente de seguimiento que tendrá una duración de 6 meses.

El Ciclo 1 del Régimen CP será un ciclo de 28 días, lo que dará tiempo para fabricar el producto celular RAPA-201. De acuerdo con la práctica estándar de atención, el carboplatino y el paclitaxel se administrarán los días 1, 8 y 15 de cada ciclo. Cada ciclo, comenzando con el Ciclo 1, puede retrasarse o extenderse hasta cuatro semanas, si es necesario por varios motivos, que incluyen: consideraciones logísticas, resolución de eventos adversos o si hay un retraso en la fabricación de RAPA-201. Las solicitudes para usar tiempo adicional entre ciclos, que no sean las ventanas de visita especificadas en el Programa de eventos, deben ser aprobadas por el Monitor médico.

Los ciclos 2-6 también serán ciclos de 28 días, pero incluirán tanto el régimen CP como la infusión de células RAPA-201 a una dosis fija objetivo de 400 X 10^6 células por infusión.

Se seleccionó un tamaño de muestra de hasta 22 pacientes para determinar si la terapia RAPA-201, cuando se usa en combinación con el régimen CP, representa un régimen activo en tumores sólidos que son resistentes a la terapia con inhibidores del punto de control anti-PD(L)-1. definido por lograr una tasa de respuesta (≥ PR) consistente con una tasa del 35%. La primera etapa de acumulación del protocolo consistirá en n=10 pacientes; para avanzar a la segunda etapa de acumulación del protocolo, la terapia RAPA-201 debe dar como resultado una respuesta tumoral (≥ PR) en al menos 2 de los 10 pacientes iniciales.