オリゴデンドロサイト特異的細胞毒性の減少とオファツムマブ治療

背景と根拠:

多発性硬化症 (MS) の病因における B 細胞の役割はまだ完全には理解されていませんが、研究により次のことが示されています。 2) 慢性多発性硬化症の脳病変には、複数のクローン的に増殖した B 細胞集団が存在します。 3) 増殖中の B 細胞を含む異所性リンパ濾胞が、二次進行性 MS 患者の髄膜内で確認されています。 4) 抗 B 細胞除去療法は、多発性硬化症に臨床的利益をもたらすことが示されています。 これらの発見に加えて、B 細胞には次のことが示されています。

• 自己抗体を分泌します。
• 抗原提示細胞として機能します。
• T細胞の活性化を促進します。
• サイトカインやケモカインなどの免疫メディエーターを局所的に分泌することで、微小環境に貢献します。

研究者が B 細胞枯渇の臨床効果を理解するだけでなく、重要なことに、研究者がオファツムマブによる治療後の進行中の作用機序を理解することも重要です。 具体的には、T細胞、単球、好中球、ナチュラルキラー（NK）細胞などの残りの病原性白血球集団が、オファツムマブによって間接的にどのように調節され、有髄オリゴデンドロサイト集団に対する病原性が低くなるか.

Ofatumumab は抗 CD20 ヒトモノクローナル抗体であり、再発率、磁気共鳴画像法 (MRI) 活性、ニューロフィラメント光 (NF-L) レベルの低下に有効性が実証されているほか、再発型 MS 患者の確認された障害の悪化が大幅に減少しています。 .

MSの病因におけるB細胞の正確な役割は、オリゴデンドロサイトの死と機能障害につながるイベントと同様に、現時点ではまだ不明です。 オリゴデンドロ サイトは、中枢神経系 (CNS) のミエリン形成細胞であり、脱髄とオリゴデンドロ サイトの死は、MS の疾患プロセスにおける重要なイベントです。 現在、承認されている現在承認されている MS 薬物療法は、オリゴデンドロサイトの損失および機能不全から直接保護することを目的としたもの、または CNS の修復を促進することを目的としたものはありません。 この出願で提案された研究は、MSにおけるオファツムマブ治療の効果がオリゴデンドロサイトまたはオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）集団で以前に研究されていないという点で新規です。 この研究の結果は、中枢神経系に間接的に利益をもたらす可能性のある効果を伴う、オファツムマブ治療の追加の作用機序を特定する可能性があります。

具体的な目的:

この研究のために、研究者らは、MS におけるオファツムマブ療法の有益な臨床転帰に関連する長期的な作用機序は、循環 B 細胞の除去の直接的な効果によるだけでなく、その後の B 細胞の変化によるものでもあると提案しています。 T細胞、単球、好中球、NK細胞などの白血球サブセットからの細胞傷害性分泌産物の減少を伴う免疫恒常性。 この調査には 2 つの具体的な目的があります。

具体的な目的 1 (主な目的) について、研究者は、6 か月間 (M06) のオファツムマブによる治療後に再発寛解型の MS 患者から分離された T 細胞、単球、好中球、または NK 細胞によって分泌される溶質がマウスに対する毒性が低いかどうかを判断します。治療前に収集された白血球の同じ亜集団によって分泌される溶質よりも、オリゴデンドロサイト由来のオリゴデンドロサイトおよびその子孫（OPC）（M00薬物ナイーブ）。 この目的では、主な結果は、オリゴデンドロ サイトと OPC 死、およびミトコンドリア機能障害の測定を評価することです。

特定の目的 2 (探索的目的) については、研究者は、まずサイトカイン アレイ アプローチを使用し、必要に応じて 2D 電気泳動 LC を使用して、オリゴデンドロ サイトおよび OPC ストレスを誘発する原因となる因子を特定します (M06 上清サンプルを M00 と比較します)。 -MS プロテオーム アプローチ。 研究者は、MS 患者の M00 および M06 の白血球亜集団から分泌された溶質による治療後のミクログリアおよび星状細胞の応答の変化を調べる追加の分析も行います。

調査対象母集団：

この前向き縦断研究のために、治験責任医師は、臨床的に明確な再発寛解型 MS (RR-MS) (修正されたマクドナルド基準で定義) を有し、オファツムマブ (ケシンプタ) で治療される 20 人の患者を募集します。 治験責任医師は、20 人の健康な対照 (HC) 被験者も募集します。 これらの研究では、RR-MS 患者が自身の内部統制として機能し、研究者はオファツムマブの経時変化を治療前の測定値と比較します。 さらに、RR-MS 患者サンプルは、健康な対照白血球亜集団の上清と比較されます。 治療を受けていないHC被験者を除いて、すべてのRR-MS患者は、治療提供者からの標準治療の一環として、オファツムマブで処方され治療されます。

手順とデータ収集:

すべての RR-MS 患者は、南カリフォルニア大学 (USC) ケック医科大学の多発性硬化症総合治療センターまたは LAC+USC 医療センター、多発性硬化症クリニックの医師によって現在診察を受けている患者から選択されます。医師は、オファツムマブが論理的な代替治療法であるとすでに判断しています。 治験責任医師は、この治験責任医師主導治験 (IIT) に含めるための基準として、オファツムマブ治療の適格性を評価しません。 治験責任医師は、10 ～ 12 か月の募集段階で被験者を登録することを期待しています。 研究者は、最後の患者サンプルが研究開始から 18 か月後に収集され、データの最終分析が研究開始から 27 か月後に完了することを期待しています。 オファツムマブ コホートの場合、治験責任医師は登録患者から M00 (ベースライン、投薬未経験) で約 80 ml の血液を採取し、M06 (6 か月のオファツムマブ注射の 5 ～ 6 か月前) にさらに 80 ml の血液を収集します。 HCコホートの場合、治験責任医師は、登録された被験者から1つの時点で約80mlの血液を採取します。 血液サンプルが処理され、培養のために白血球亜集団が分離されます。