Reduzierte Oligodendrozyten-spezifische Zytotoxizität und Behandlung mit Ofatumumab

Hintergrund und Begründung:

Die Rolle der B-Zellen bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS) ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch haben Studien gezeigt, dass: 1) die intrathekale Synthese von Immunglobulin in der Rückenmarksflüssigkeit von > 90 % der MS-Patienten nachgewiesen werden kann; 2) es gibt mehrere klonal expandierte B-Zell-Populationen in chronischen MS-Hirnläsionen; 3) ektopische Lymphfollikel, die proliferierende B-Zellen enthalten, wurden in den Hirnhäuten von Patienten mit sekundär progredienter MS identifiziert; und 4) Anti-B-Zell-abbauende Therapien haben nachweislich einen klinischen Nutzen bei MS. Zusätzlich zu diesen Erkenntnissen wurde gezeigt, dass B-Zellen:

• Sekretion von Autoantikörpern.
• Dienen als antigenpräsentierende Zellen.
• Erleichterung der T-Zell-Aktivierung.
• Tragen zur Mikroumgebung durch lokale Sekretion von Immunmediatoren wie Zytokinen und Chemokinen bei.

Es ist wichtig, dass die Prüfärzte nicht nur die klinischen Auswirkungen der B-Zell-Depletion verstehen, sondern auch, ganz entscheidend, dass die Prüfärzte die anhaltenden Wirkmechanismen nach der Behandlung mit Ofatumumab verstehen. Insbesondere, wie die verbleibenden pathogenen Leukozytenpopulationen wie T-Zellen, Monozyten, Neutrophile und natürliche Killerzellen (NK) indirekt durch Ofatumumab so moduliert werden, dass sie möglicherweise weniger pathogen für die myelinisierende Oligodendrozytenpopulation sind.

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der Wirksamkeit bei der Senkung der Schubraten, der Magnetresonanztomographie (MRT)-Aktivität und der Neurofilament-Light-Spiegel (NF-L) sowie eine signifikante Verringerung der bestätigten Verschlechterung der Behinderung bei Patienten mit schubförmiger MS gezeigt hat .

Die genaue(n) Rolle(n) von B-Zellen bei der MS-Pathogenese sind derzeit noch unklar, ebenso wie die Ereignisse, die zum Tod und zur Dysfunktion von Oligodendrozyten führen. Oligodendrozyten sind die myelinisierenden Zellen des Zentralnervensystems (ZNS), und Demyelinisierung und Oligodendrozytentod sind kritische Ereignisse im Krankheitsprozess von MS. Gegenwärtig zielen keine derzeit zugelassenen medikamentösen MS-Therapien darauf ab, direkt vor Oligodendrozytenverlust und -funktionsstörung zu schützen oder die Reparatur des ZNS zu verbessern. Die in diesem Antrag vorgeschlagenen Studien sind insofern neu, als die Wirkung(en) der Behandlung mit Ofatumumab bei MS bisher nicht in Populationen von Oligodendrozyten oder Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC) untersucht wurden. Die Ergebnisse dieser Studie könnten einen zusätzlichen Wirkmechanismus der Behandlung mit Ofatumumab identifizieren, dessen Wirkungen indirekt dem ZNS zugute kommen könnten.

Spezifische Ziele:

Für diese Studie schlagen die Forscher vor, dass der langfristige Wirkungsmechanismus, der mit den vorteilhaften klinischen Ergebnissen der Ofatumumab-Therapie bei MS verbunden ist, nicht nur auf die direkte Wirkung der Entfernung zirkulierender B-Zellen zurückzuführen ist, sondern auch auf die anschließende Veränderung in Immunhomöostase mit einer begleitenden Reduktion von zytotoxischen sekretorischen Produkten aus Leukozytenuntergruppen, einschließlich T-Zellen, Monozyten, Neutrophilen und NK-Zellen. Die Studie hat zwei spezifische Ziele:

Für spezifisches Ziel 1 (primäres Ziel) werden die Prüfärzte bestimmen, ob gelöste Stoffe, die von T-Zellen, Monozyten, Neutrophilen oder NK-Zellen, die von Patienten mit schubförmig remittierender MS nach 6-monatiger (M06) Behandlung mit Ofatumumab isoliert wurden, für Mäuse weniger toxisch sind -abgeleitete Oligodendrozyten und ihre Nachkommen (OPC) als gelöste Stoffe, die von denselben Subpopulationen von Leukozyten sezerniert werden, die vor der Behandlung gesammelt wurden (M00-Arzneimittelnaiv). Bei diesem Ziel wird das primäre Ergebnis darin bestehen, Maßnahmen für den Tod von Oligodendrozyten und OPC sowie für die mitochondriale Dysfunktion zu bewerten.

Für Spezifisches Ziel 2 (exploratives Ziel) werden die Forscher den/die Faktor(en) identifizieren, der/die für die Induktion von Oligodendrozyten- und OPC-Stress verantwortlich ist (durch Vergleich von M06-Überstandsproben mit M00), indem sie zunächst einen Zytokin-Array-Ansatz verwenden, gefolgt, falls erforderlich, von einer 2D-Elektrophorese-LC -MS proteomischer Ansatz. Die Forscher werden auch zusätzliche Analysen durchführen, die veränderte Reaktionen von Mikroglia und Astrozyten nach der Behandlung mit gelösten Stoffen untersuchen, die von Leukozyten-Subpopulationen bei M00 und M06 bei MS-Patienten ausgeschieden werden.

Studienpopulation:

Für diese prospektive Längsschnittstudie rekrutieren die Prüfärzte 20 Patienten mit klinisch eindeutiger schubförmig remittierender MS (RR-MS) (wie durch die überarbeiteten McDonald-Kriterien definiert), die mit Ofatumumab (Kesimpta) behandelt werden. Die Ermittler werden auch 20 gesunde Kontrollpersonen (HC) rekrutieren. Für diese Studien dienen RR-MS-Patienten als ihre eigene interne Kontrolle, und die Prüfärzte vergleichen die zeitlichen Veränderungen unter Ofatumumab mit Maßnahmen vor der Behandlung. Darüber hinaus werden RR-MS-Patientenproben mit Überständen gesunder Kontroll-Leukozyten-Subpopulationen verglichen. Allen RR-MS-Patienten wird Ofatumumab im Rahmen ihrer Standardbehandlung von ihrem behandelnden Arzt verschrieben und behandelt, mit Ausnahme der HC-Patienten, die keine Behandlung erhalten.

Verfahren und Datenerhebung:

Alle RR-MS-Patienten werden aus denen ausgewählt, die derzeit von Ärzten des Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center der Keck School of Medicine der University of Southern California (USC) oder des LAC+USC Medical Center, Multiple Sclerosis Clinic, und für wen die Arzt hat Ofatumumab bereits als logische Behandlungsalternative erachtet. Die Prüfärzte werden die Eignung für die Behandlung mit Ofatumumab nicht als Kriterium für die Aufnahme in diese Prüfarzt-initiierte Studie (IIT) bewerten. Die Ermittler erwarten, dass Probanden über eine Rekrutierungsphase von 10 bis 12 Monaten aufgenommen werden. Die Prüfärzte erwarten, dass die letzte Patientenprobe 18 Monate nach Beginn der Studie entnommen wird, wobei die endgültige Analyse der Daten 27 Monate nach Beginn der Studie abgeschlossen sein wird. Für die Ofatumumab-Kohorte werden die Prüfärzte ~80 ml Blut von eingeschriebenen Patienten bei M00 (Basislinie, naiv gegenüber dem Medikament) und weitere 80 ml Blut bei M06 (Monate 5-6 vor der 6-monatigen Ofatumumab-Injektion) sammeln. Für die HC-Kohorte sammeln die Ermittler ~ 80 ml Blut von eingeschriebenen Probanden zu nur einem Zeitpunkt. Blutproben werden verarbeitet und Leukozyten-Subpopulationen für die Kultur isoliert.