Minskad oligodendrocytspecifik cytotoxicitet och Ofatumumab-behandling

Bakgrund och motivering:

Rollen för B-celler i patogenesen av multipel skleros (MS) är fortfarande inte helt klarlagd, men studier har visat att: 1) intratekal syntes av immunglobulin kan detekteras i cerebral spinalvätska hos >90 % av MS-patienterna; 2) det finns flera klonalt expanderade B-cellspopulationer i kroniska MS hjärnskador; 3) ektopiska lymfoida folliklar innehållande prolifererande B-celler har identifierats i hjärnhinnorna hos patienter med sekundär progressiv MS; och 4) anti-B-cellsutarmande terapier har visat sig ha kliniska fördelar vid MS. Utöver dessa fynd har B-celler visat sig:

• Utsöndrar autoantikroppar.
• Fungerar som antigenpresenterande celler.
• Underlätta T-cellsaktivering.
• Bidra till mikromiljön genom lokal utsöndring av immunmediatorer som cytokiner och kemokiner.

Det är viktigt att utredarna inte bara förstår de kliniska effekterna av utarmning av B-celler, utan också, kritiskt, att utredarna förstår de pågående verkningsmekanismerna efter behandling med Ofatumumab. Specifikt hur de återstående patogena leukocytpopulationerna, såsom T-celler, monocyter, neutrofiler och naturliga mördarceller (NK) moduleras indirekt av Ofatumumab så att de kan vara mindre patogena för den myeliniserande oligodendrocytpopulationen.

Ofatumumab är en anti-CD20 human monoklonal antikropp som har visat sig vara effektiv för att sänka återfallsfrekvensen, magnetisk resonanstomografi (MRT) och nivåer av neurofilamentljus (NF-L), samt signifikanta minskningar av bekräftad funktionsnedsättning som förvärras hos patienter med återfall av MS. .

Den exakta rollen för B-celler i MS-patogenesen är fortfarande oklar för närvarande, liksom de händelser som leder till oligodendrocytdöd och dysfunktion. Oligodendrocyter är de myeliniserande cellerna i det centrala nervsystemet (CNS), och demyelinisering och oligodendrocytdöd är kritiska händelser i sjukdomsprocessen vid MS. För närvarande är inga aktuella godkända MS-läkemedelsterapier inriktade på att direkt skydda mot oligodendrocytförlust och dysfunktion eller syfta till att förbättra reparationen av CNS. De föreslagna studierna i denna ansökan är nya eftersom effekterna av Ofatumumab-behandling vid MS inte tidigare har studerats i populationer av oligodendrocyt- eller oligodendrocyt-progenitorcell (OPC). Resultaten från denna studie skulle kunna identifiera ett ytterligare verkningssätt för Ofatumumab-behandling, med effekter som indirekt kan gynna CNS.

Specifika mål:

För denna studie föreslår utredarna att den långsiktiga verkningsmekanismen som är förknippad med de fördelaktiga kliniska resultaten av Ofatumumab-behandling vid MS inte bara beror på den direkta effekten av att ta bort cirkulerande B-celler, utan också på den efterföljande förändringen i immunhomeostas med åtföljande minskning av cytotoxiska sekretoriska produkter från leukocytundergrupper inklusive T-celler, monocyter, neutrofiler och NK-celler. Studien har två specifika syften:

För specifikt mål 1 (primärt mål) kommer utredarna att avgöra om lösta ämnen som utsöndras av T-celler, monocyter, neutrofiler eller NK-celler isolerade från patienter med skov-remitterande former av MS efter 6 månaders (M06) behandling med Ofatumumab är mindre toxiska för mus -härledda oligodendrocyter och deras avkomma (OPC) än lösta ämnen som utsöndras av samma subpopulationer av leukocyter som samlats in före behandling (M00 läkemedelsnaiv). I detta syfte kommer det primära resultatet att vara att bedöma mått på oligodendrocyt- och OPC-död och mitokondriell dysfunktion.

För specifikt mål 2 (utredande mål) kommer utredarna att identifiera den eller de faktorer som är ansvariga för att inducera oligodendrocyt- och OPC-stress (jämför M06-supernatantprover med M00) genom att först använda en cytokinarray-metod följt, om det behövs, av en 2D-elektrofores-LC -MS proteomiskt tillvägagångssätt. Utredarna kommer också att utföra ytterligare analyser som kommer att utforska förändrade mikroglia- och astrocytsvar efter behandling med lösta ämnen utsöndrade från leukocytsubpopulationer vid M00 och M06 hos MS-patienter.

Studera befolkning:

För denna prospektiva longitudinella studie kommer utredarna att rekrytera 20 patienter med kliniskt säkerställd skovvis förlöpande MS (RR-MS) (enligt definitionen av de reviderade McDonald-kriterierna) som kommer att behandlas med Ofatumumab (Kesimpta). Utredarna kommer också att rekrytera 20 friska kontrollpersoner (HC). För dessa studier kommer RR-MS-patienter att fungera som deras egen interna kontroll och utredarna kommer att jämföra förändringar över tid på Ofatumumab med åtgärder före behandling. Dessutom kommer RR-MS patientprover att jämföras med friska kontrollleukocytsubpopulationssupernatanter. Alla RR-MS-patienter kommer att ordineras och behandlas med Ofatumumab som en del av sin standardvård från sin behandlande leverantör, med undantag för HC-patienterna som inte får någon behandling.

Rutiner och datainsamling:

Alla RR-MS-patienter kommer att väljas ut bland de som för närvarande ses av läkare vid Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center vid University of Southern California (USC) Keck School of Medicine eller LAC+USC Medical Center, Multiple Sclerosis Clinic, och för vilka läkare har redan ansett att Ofatumumab skulle vara ett logiskt behandlingsalternativ. Utredarna kommer inte att bedöma lämpligheten för behandling med Ofatumumab som kriterium för inkludering i denna utredarinitierade studie (IIT). Utredarna förväntar sig att registrera ämnen under en rekryteringsfas på 10-12 månader. Utredarna förväntar sig att det sista patientprovet ska samlas in 18 månader efter studiestart med slutlig analys av data slutförd 27 månader efter studiestart. För Ofatumumab-kohorten kommer utredarna att samla in ~80 ml blod från inskrivna patienter vid M00 (baslinje, naiva för läkemedel), och kommer att samla in ytterligare 80 ml blod vid M06 (månader 5-6 före den 6-månaders Ofatumumab-injektionen). För HC-kohorten kommer utredarna att samla in ~80 ml blod från inskrivna försökspersoner vid endast en tidpunkt. Blodprover kommer att behandlas och leukocytsubpopulationer isoleras för odling.