Verminderde oligodendrocytspecifieke cytotoxiciteit en behandeling met Ofatumumab

Achtergrond en grondgedachte:

De rol van B-cellen bij de pathogenese van multiple sclerose (MS) is nog steeds niet volledig begrepen, maar studies hebben aangetoond dat: 1) intrathecale synthese van immunoglobuline kan worden gedetecteerd in het hersenvocht van >90% van de MS-patiënten; 2) er zijn meerdere klonaal geëxpandeerde B-celpopulaties bij chronische MS-hersenlaesies; 3) ectopische lymfoïde follikels met prolifererende B-cellen zijn geïdentificeerd in de hersenvliezen van secundair progressieve MS-patiënten; en 4) er is aangetoond dat anti-B-celdepletietherapieën klinisch voordeel hebben bij MS. Naast deze bevindingen is aangetoond dat B-cellen:

• Auto-antilichamen afscheiden.
• Dienen als antigeenpresenterende cellen.
• Activering van T-cellen vergemakkelijken.
• Bijdragen aan de micro-omgeving door lokale secretie van immuunmediatoren zoals cytokines en chemokines.

Het is belangrijk dat onderzoekers niet alleen de klinische effecten van B-celdepletie begrijpen, maar ook, kritisch gezien, dat onderzoekers de aanhoudende werkingsmechanismen na behandeling met Ofatumumab begrijpen. Specifiek, hoe de resterende pathogene leukocytenpopulaties, zoals T-cellen, monocyten, neutrofielen en natural killer (NK)-cellen indirect worden gemoduleerd door Ofatumumab, zodat ze mogelijk minder pathogeen zijn voor de myeliniserende oligodendrocytenpopulatie.

Ofatumumab is een anti-CD20 humaan monoklonaal antilichaam waarvan is aangetoond dat het effectief is bij het verlagen van het aantal terugvallen, de activiteit van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en de niveaus van neurofilamentlicht (NF-L), evenals een significante vermindering van bevestigde verergering van invaliditeit bij patiënten met recidiverende vormen van MS .

De exacte rol(len) van B-cellen in de pathogenese van MS zijn op dit moment nog onduidelijk, evenals de gebeurtenissen die leiden tot de dood en disfunctie van oligodendrocyten. Oligodendrocyten zijn de myeliniserende cellen van het centrale zenuwstelsel (CZS), en demyelinisatie en de dood van oligodendrocyten zijn kritieke gebeurtenissen in het ziekteproces van MS. Op dit moment zijn geen van de huidige goedgekeurde MS-medicamenteuze therapieën gericht op directe bescherming tegen verlies en disfunctie van oligodendrocyten of gericht op het verbeteren van het herstel van het CZS. De voorgestelde onderzoeken in deze aanvrage zijn nieuw omdat effect(en) van Ofatumumab-behandeling bij MS niet eerder is onderzocht in populaties van oligodendrocyten of oligodendrocyten voorlopercellen (OPC). De resultaten van deze studie zouden een extra werkingsmechanisme van de behandeling met Ofatumumab kunnen identificeren, met effecten die indirect ten goede kunnen komen aan het CZS.

Specifieke doelstellingen:

Voor deze studie stellen de onderzoekers voor dat het langetermijnwerkingsmechanisme geassocieerd met de gunstige klinische resultaten van Ofatumumab-therapie bij MS niet alleen te danken is aan het directe effect van het verwijderen van circulerende B-cellen, maar ook aan de daaropvolgende verandering in immuunhomeostase met een daarmee gepaard gaande vermindering van cytotoxische secretieproducten van subgroepen van leukocyten, waaronder T-cellen, monocyten, neutrofielen en NK-cellen. Het onderzoek heeft twee specifieke doelen:

Voor specifiek doel 1 (primaire doelstelling) zullen de onderzoekers bepalen of opgeloste stoffen die worden uitgescheiden door T-cellen, monocyten, neutrofielen of NK-cellen die zijn geïsoleerd uit patiënten met relapsing-remitting vormen van MS na 6 maanden (M06) behandeling met Ofatumumab, minder toxisch zijn voor muizen afgeleide oligodendrocyten en hun nageslacht (OPC) dan opgeloste stoffen die worden uitgescheiden door dezelfde subpopulaties van leukocyten die voorafgaand aan de behandeling zijn verzameld (M00 geneesmiddelnaïef). In dit doel zal het primaire resultaat zijn om metingen van oligodendrocyt- en OPC-dood en mitochondriale disfunctie te beoordelen.

Voor specifiek doel 2 (verkennend doel) zullen de onderzoekers de factor(en) identificeren die verantwoordelijk zijn voor het induceren van oligodendrocyt- en OPC-stress (door M06-supernatantmonsters te vergelijken met M00) door eerst een cytokine-arraybenadering te gebruiken, indien nodig gevolgd door een 2D-elektroforese LC -MS proteomische benadering. De onderzoekers zullen ook aanvullende analyses uitvoeren om veranderde microgliale en astrocytenreacties te onderzoeken na behandeling met opgeloste stoffen die worden uitgescheiden door leukocytensubpopulaties op M00 en M06 bij MS-patiënten.

Studiepopulatie:

Voor deze prospectieve longitudinale studie zullen de onderzoekers 20 patiënten rekruteren met klinisch definitieve relapsing-remitting MS (RR-MS) (zoals gedefinieerd door de herziene McDonald-criteria) die behandeld zullen worden met Ofatumumab (Kesimpta). De onderzoekers zullen ook 20 gezonde controlepersonen (HC) rekruteren. Voor deze onderzoeken zullen RR-MS-patiënten dienen als hun eigen interne controle en de onderzoekers zullen veranderingen in de tijd op Ofatumumab vergelijken met maatregelen voorafgaand aan de behandeling. Bovendien zullen monsters van RR-MS-patiënten worden vergeleken met supernatanten van gezonde controle leukocyten subpopulatie. Alle RR-MS-patiënten zullen worden voorgeschreven en behandeld met Ofatumumab als onderdeel van hun standaardzorg van hun behandelaar, met uitzondering van de HC-proefpersonen die geen behandeling krijgen.

Procedures en gegevensverzameling:

Alle RR-MS-patiënten zullen worden geselecteerd uit degenen die momenteel worden gezien door artsen in het Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center aan de University of Southern California (USC) Keck School of Medicine of het LAC+USC Medical Center, Multiple Sclerosis Clinic, en voor wie de arts heeft Ofatumumab al als een logisch behandelingsalternatief beschouwd. De onderzoekers zullen niet beoordelen of ze in aanmerking komen voor behandeling met Ofatumumab als criteria voor opname in deze door onderzoekers geïnitieerde studie (IIT). De onderzoekers verwachten dat proefpersonen zich inschrijven gedurende een rekruteringsfase van 10-12 maanden. De onderzoekers verwachten dat het laatste patiëntenmonster 18 maanden na aanvang van de studie zal worden verzameld en dat de definitieve analyse van de gegevens 27 maanden na aanvang van de studie zal zijn voltooid. Voor het Ofatumumab-cohort zullen de onderzoekers ~ 80 ml bloed verzamelen van ingeschreven patiënten op M00 (baseline, naïef voor geneesmiddel), en nog eens 80 ml bloed verzamelen op M06 (maanden 5-6 voorafgaand aan de Ofatumumab-injectie van 6 maanden). Voor het HC-cohort zullen de onderzoekers ongeveer 80 ml bloed afnemen van ingeschreven proefpersonen op slechts één tijdstip. Bloedmonsters zullen worden verwerkt en subpopulaties van leukocyten zullen worden geïsoleerd voor kweek.