Reduceret oligodendrocyt-specifik cytotoksicitet og Ofatumumab-behandling

Baggrund og begrundelse:

Rollen af ​​B-celler i dissemineret sklerose (MS) patogenese er stadig ikke fuldt ud forstået, men undersøgelser har vist, at: 1) intratekal syntese af immunoglobulin kan påvises i cerebral spinalvæske hos >90% af MS-patienter; 2) der er flere klonalt udvidede B-cellepopulationer i kroniske MS hjernelæsioner; 3) ektopiske lymfoide follikler indeholdende prolifererende B-celler er blevet identificeret i meninges hos sekundære progressive MS-patienter; og 4) anti-B-celle-udtømmende terapier har vist sig at have klinisk fordel ved MS. Ud over disse fund har B-celler vist sig at:

• Udskiller autoantistoffer.
• Tjen som antigen-præsenterende celler.
• Lette T-celle aktivering.
• Bidrage til mikromiljøet ved lokal sekretion af immunmediatorer såsom cytokiner og kemokiner.

Det er vigtigt, at efterforskerne ikke kun forstår de kliniske virkninger af B-celledepletion, men også, kritisk, at undersøgerne forstår de igangværende virkningsmekanismer efter behandling med Ofatumumab. Specifikt hvordan de resterende patogene leukocytpopulationer, såsom T-celler, monocytter, neutrofiler og naturlige dræberceller (NK) moduleres indirekte af Ofatumumab, således at de kan være mindre patogene for den myeliniserende oligodendrocytpopulation.

Ofatumumab er et anti-CD20 humant monoklonalt antistof, der har vist effektivitet til at sænke tilbagefaldshyppigheden, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) aktivitet og neurofilament lys (NF-L) niveauer samt signifikante reduktioner i bekræftet invaliditet, der forværres hos patienter med recidiverende former for MS .

B-cellernes nøjagtige rolle i MS-patogenesen er stadig uklar på nuværende tidspunkt, ligesom de begivenheder, der fører til oligodendrocytdød og dysfunktion. Oligodendrocytter er de myeliniserende celler i centralnervesystemet (CNS), og demyelinisering og oligodendrocytdød er kritiske begivenheder i sygdomsprocessen ved MS. På nuværende tidspunkt er ingen nuværende godkendte MS-lægemiddelterapier rettet mod direkte beskyttelse mod oligodendrocyttab og dysfunktion eller rettet mod at forbedre reparation af CNS. De foreslåede undersøgelser i denne ansøgning er nye, idet virkning(er) af Ofatumumab-behandling i MS ikke tidligere er blevet undersøgt i oligodendrocyt- eller oligodendrocyt-progenitorcelle-populationer (OPC). Resultaterne fra denne undersøgelse kunne identificere en yderligere virkemåde af Ofatumumab-behandling med effekter, der indirekte kunne gavne CNS.

Specifikke mål:

For denne undersøgelse foreslår efterforskerne, at den langsigtede virkningsmekanisme forbundet med de gavnlige kliniske resultater af Ofatumumab-behandling ved MS ikke kun skyldes den direkte effekt af at fjerne cirkulerende B-celler, men også skyldes den efterfølgende ændring i immunhomeostase med en ledsaget reduktion af cytotoksiske sekretoriske produkter fra leukocytundergrupper, herunder T-celler, monocytter, neutrofiler og NK-celler. Undersøgelsen har to specifikke mål:

For specifikt mål 1 (primært mål) vil efterforskerne afgøre, om opløste stoffer udskilt af T-celler, monocytter, neutrofiler eller NK-celler isoleret fra patienter med recidiverende-remitterende former for MS efter 6 måneders (M06) behandling med Ofatumumab er mindre toksiske for mus -afledte oligodendrocytter og deres afkom (OPC) end opløste stoffer udskilt af de samme sub-populationer af leukocytter indsamlet før behandling (M00 lægemiddel naivt). I dette mål vil det primære resultat være at vurdere mål for oligodendrocyt- og OPC-død og mitokondriel dysfunktion.

For specifikt mål 2 (forsøgende mål) vil efterforskerne identificere den eller de faktorer, der er ansvarlige for at inducere oligodendrocyt- og OPC-stress (sammenligning af M06-supernatantprøver med M00) ved først at bruge en cytokin-array-tilgang efterfulgt af en 2D-elektroforese LC om nødvendigt -MS proteomisk tilgang. Efterforskerne vil også udføre yderligere analyser, der vil udforske ændrede mikrogliale og astrocytresponser efter behandling med opløste stoffer udskilt fra leukocytunderpopulationer ved M00 og M06 hos MS-patienter.

Undersøgelsespopulation:

Til denne prospektive longitudinelle undersøgelse vil efterforskerne rekruttere 20 patienter med klinisk sikker relapsing-remitting MS (RR-MS) (som defineret af de reviderede McDonald-kriterier), som vil blive behandlet med Ofatumumab (Kesimpta). Efterforskerne vil også rekruttere 20 sunde kontrolpersoner (HC). Til disse undersøgelser vil RR-MS-patienter fungere som deres egen interne kontrol, og investigatorerne vil sammenligne ændringer over tid på Ofatumumab med før-behandlingsforanstaltninger. Derudover vil RR-MS-patientprøver blive sammenlignet med supernatanter fra supernatanter fra supernatanter fra supernatanter af supernatanter i kontrolleukocytter. Alle RR-MS-patienter vil blive ordineret og behandlet med Ofatumumab som en del af deres standardbehandling fra deres behandlende udbyder, med undtagelse af HC-patienter, som ikke modtager nogen behandling.

Procedurer og dataindsamling:

Alle RR-MS-patienter vil blive udvalgt blandt dem, der i øjeblikket tilses af læger ved Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center ved University of Southern California (USC) Keck School of Medicine eller LAC+USC Medical Center, Multiple Sclerosis Clinic, og for hvem Lægen har allerede vurderet, at Ofatumumab ville være et logisk behandlingsalternativ. Investigatorerne vil ikke vurdere egnethed til Ofatumumab-behandling som kriterier for inklusion i dette investigator-initierede forsøg (IIT). Efterforskerne forventer at tilmelde emner over en 10-12 måneders rekrutteringsfase. Efterforskerne forventer, at den sidste patientprøve indsamles 18 måneder efter påbegyndelsen af ​​undersøgelsen med den endelige analyse af data afsluttet 27 måneder efter undersøgelsens påbegyndelse. For Ofatumumab-kohorten vil efterforskerne indsamle ~80 ml blod fra tilmeldte patienter ved M00 (baseline, naive over for lægemiddel), og vil indsamle yderligere 80 ml blod ved M06 (måneder 5-6 før 6-måneders Ofatumumab-injektionen). For HC-kohorten vil efterforskerne indsamle ~80 ml blod fra tilmeldte forsøgspersoner på kun et tidspunkt. Blodprøver vil blive behandlet og leukocytsubpopulationer isoleret til dyrkning.