Vähentynyt oligodendrosyyttispesifinen sytotoksisuus ja ofatumumabihoito

Tausta ja perustelut:

B-solujen roolia multippeliskleroosin (MS) patogeneesissä ei vieläkään täysin ymmärretä, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että: 1) immunoglobuliinin intratekaalinen synteesi voidaan havaita aivo-selkäydinnesteessä yli 90 %:lla MS-potilaista; 2) kroonisissa MS-aivovaurioissa on useita kloonisesti laajentuneita B-solupopulaatioita; 3) sekundaarisesti etenevien MS-potilaiden aivokalvoista on tunnistettu ektooppisia lymfaattisia follikkeleja, jotka sisältävät lisääntyviä B-soluja; ja 4) B-soluja vähentävillä hoidoilla on osoitettu olevan kliinistä hyötyä MS-taudissa. Näiden löydösten lisäksi B-solujen on osoitettu:

• Erittää autovasta-aineita.
• Toimii antigeeniä esittelevinä soluina.
• Helpottaa T-solujen aktivoitumista.
• Edistää mikroympäristöä erittämällä paikallisesti immuunivälittäjäaineita, kuten sytokiinit ja kemokiinit.

On tärkeää, että tutkijat eivät vain ymmärrä B-solujen vähenemisen kliinisiä vaikutuksia, vaan myös kriittisesti, että tutkijat ymmärtävät Ofatumumabihoidon jälkeiset jatkuvat vaikutusmekanismit. Tarkemmin sanottuna, kuinka Ofatumumabi moduloi epäsuorasti jäljellä olevia patogeenisiä leukosyyttipopulaatioita, kuten T-soluja, monosyyttejä, neutrofiilejä ja luonnollisia tappajasoluja (NK-soluja), niin että ne voivat olla vähemmän patogeenisiä myelinisoivalle oligodendrosyyttipopulaatiolle.

Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, joka on osoittautunut tehokkaaksi alentamaan uusiutumista, magneettikuvauksen (MRI) aktiivisuutta ja neurofilamenttivalotasoja (NF-L) sekä vähentänyt merkittävästi vahvistetun vamman pahenemista potilailla, joilla on uusiutuvia MS-muotoja. .

B-solujen tarkka rooli (merkit) MS-patogeneesissä ovat vielä epäselviä, samoin kuin tapahtumat, jotka johtavat oligodendrosyyttien kuolemaan ja toimintahäiriöihin. Oligodendrosyytit ovat keskushermoston (CNS) myelinisoivia soluja, ja demyelinisaatio ja oligodendrosyyttien kuolema ovat kriittisiä tapahtumia MS-tautiprosessissa. Tällä hetkellä mikään nykyisin hyväksytty MS-lääkehoito ei ole suunnattu suoraan suojaamaan oligodendrosyyttien katoamiselta ja toimintahäiriöiltä tai tehostamaan keskushermoston korjausta. Tässä hakemuksessa ehdotetut tutkimukset ovat uusia siinä mielessä, että ofatumumabihoidon vaikutuksia MS-tautiin ei ole aiemmin tutkittu oligodendrosyyttien tai oligodendrosyyttien progenitorisolupopulaatioissa (OPC). Tämän tutkimuksen tulokset voisivat tunnistaa ofatumumabihoidon lisävaikutustavan, jolla on vaikutuksia, jotka voivat hyödyttää epäsuorasti keskushermostoa.

Erityiset tavoitteet:

Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat, että Ofatumumabi-hoidon suotuisiin kliinisiin tuloksiin MS-taudissa liittyvä pitkän aikavälin vaikutusmekanismi ei johdu pelkästään verenkierrossa olevien B-solujen poistamisen suorasta vaikutuksesta, vaan se johtuu myös myöhemmästä muutoksesta immuunihomeostaasi, johon liittyy leukosyyttialaryhmien sytotoksisten eritystuotteiden väheneminen, mukaan lukien T-solut, monosyytit, neutrofiilit ja NK-solut. Tutkimuksella on kaksi erityistä tavoitetta:

Erityistavoitteen 1 (ensisijainen tavoite) osalta tutkijat määrittävät, ovatko T-solujen, monosyyttien, neutrofiilien tai NK-solujen erittämät liuenneet aineet, jotka on eristetty potilailta, joilla on MS-taudin uusiutuvia muotoja 6 kuukauden (M06) Ofatumumabihoidon jälkeen, vähemmän myrkyllisiä hiirelle -peräiset oligodendrosyytit ja niiden jälkeläiset (OPC) kuin liuenneet aineet, joita erittävät samat leukosyyttien alapopulaatiot, jotka kerättiin ennen hoitoa (M00-lääkkeetön). Tässä tavoitteessa ensisijainen tulos on arvioida oligodendrosyyttien ja OPC-kuoleman sekä mitokondrioiden toimintahäiriöitä.

Erityistavoitteen 2 (tutkimustavoite) osalta tutkijat tunnistavat tekijä(t), jotka ovat vastuussa oligodendrosyytti- ja OPC-stressin indusoimisesta (vertaamalla M06-supernatanttinäytteitä M00:aan) käyttämällä ensin sytokiinirivilähestymistapaa, jota seuraa tarvittaessa 2D-elektroforeesi LC. -MS:n proteominen lähestymistapa. Tutkijat tekevät myös lisäanalyysejä, joissa tutkitaan muuttuneita mikroglia- ja astrosyyttivasteita MS-potilaiden M00- ja M06-leukosyyttialapopulaatioista erittyneillä liuenneilla aineilla käsittelyn jälkeen.

Tutkimusväestö:

Tähän prospektiiviseen pitkittäiseen tutkimukseen tutkijat värväävät 20 potilasta, joilla on kliinisesti selvä relapsoiva-remittoiva MS-tauti (RR-MS) (määritelty tarkistettujen McDonald-kriteerien mukaan), joita hoidetaan Ofatumumabilla (Kesimpta). Tutkijat myös värväävät 20 tervettä kontrollihenkilöä (HC). Näissä tutkimuksissa RR-MS-potilaat toimivat heidän omana sisäisenä kontrollinaan, ja tutkijat vertaavat Ofatumumabin ajan kuluessa tapahtuneita muutoksia hoitoa edeltäviin toimenpiteisiin. Lisäksi RR-MS-potilaiden näytteitä verrataan terveiden kontrollien leukosyyttien alapopulaatioiden supernatanteihin. Kaikille RR-MS-potilaille määrätään ja hoidetaan Ofatumumabi osana heidän hoitavan palveluntarjoajansa normaalia hoitoa, lukuun ottamatta HC-potilaita, jotka eivät saa hoitoa.

Menettelyt ja tiedonkeruu:

Kaikki RR-MS-potilaat valitaan lääkäreiden joukosta, joita tällä hetkellä hoitavat Etelä-Kalifornian yliopiston (USC) Keck School of Medicine Multiple Sclerosis Comprehensive Care Centerin tai LAC+USC Medical Centerin multippeliskleroosiklinikalla olevat lääkärit. lääkäri on jo katsonut, että ofatumumabi olisi looginen hoitovaihtoehto. Tutkijat eivät arvioi kelpoisuutta Ofatumumabihoitoon kriteerinä osallistumiselle tähän tutkijan aloittamaan tutkimukseen (IIT). Tutkijat odottavat, että koehenkilöt otetaan mukaan 10–12 kuukauden rekrytointivaiheeseen. Tutkijat odottavat, että viimeinen potilasnäyte kerätään 18 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen ja tietojen lopullinen analyysi valmistuu 27 kuukautta tutkimuksen aloittamisen jälkeen. Ofatumumabikohorttia varten tutkijat keräävät noin 80 ml verta ilmoittautuneilta potilailta M00:lla (perustaso, lääkkeet eivät olleet aikaisemmin saaneet) ja keräävät vielä 80 ml verta kohdassa M06 (5-6 kuukautta ennen 6 kuukauden Ofatumumabi-injektiota). HC-kohortin osalta tutkijat keräävät ~80 ml verta ilmoittautuneilta koehenkilöiltä vain yhdessä ajankohtana. Verinäytteet käsitellään ja leukosyyttialapopulaatiot eristetään viljelyä varten.