희소돌기아교세포 특이적 세포독성 감소 및 오파투무맙 치료

배경 및 근거:

다발성 경화증(MS) 병인에서 B 세포의 역할은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 연구에 따르면 1) MS 환자의 >90%의 뇌 척수액에서 면역글로불린의 경막내 합성이 검출될 수 있습니다. 2) 만성 MS 뇌병변에 다수의 클론 확장된 B-세포 집단이 있다; 3) 증식하는 B-세포를 포함하는 이소성 림프성 여포가 2차 진행성 MS 환자의 수막 내에서 확인되었습니다. 4) 항-B 세포 고갈 요법은 MS에서 임상적 이점을 갖는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과 외에도 B 세포는 다음과 같은 것으로 나타났습니다.

• 자가항체를 분비합니다.
• 항원 제시 세포 역할을 합니다.
• T 세포 활성화를 촉진합니다.
• 사이토카인 및 케모카인과 같은 면역 매개체의 국소 분비로 미세 환경에 기여합니다.

연구자가 B 세포 고갈의 임상적 효과를 이해하는 것뿐만 아니라 연구자가 오파투무맙으로 치료한 후 진행 중인 작용 기전을 이해하는 것이 중요합니다. 구체적으로, T-세포, 단핵구, 호중구 및 자연 살해(NK) 세포와 같은 나머지 병원성 백혈구 집단이 수초성 희소돌기아교세포 집단에 덜 병원성이 되도록 오파투무맙에 의해 간접적으로 조절되는 방법.

오파투무맙은 재발률, 자기공명영상(MRI) 활동 및 신경필라멘트 광(NF-L) 수준을 낮추는 데 효능이 입증되었을 뿐만 아니라 재발성 다발성 경화증 환자에서 확인된 장애 악화의 상당한 감소를 입증한 항-CD20 인간 단일클론 항체입니다. .

MS 병인에서 B 세포의 정확한 역할(들)은 희소돌기아교세포의 사멸 및 기능 장애를 초래하는 사건과 마찬가지로 현재까지 여전히 불분명합니다. 희소돌기아교세포는 중추신경계(CNS)의 수초화 세포이며, 탈수초화 및 희소돌기아교세포 사멸은 MS의 질병 과정에서 중요한 사건입니다. 현재 승인된 MS 약물 요법은 희소돌기아교세포 손실 및 기능 장애에 대해 직접적으로 보호하거나 CNS 복구 향상을 목표로 하지 않습니다. 본 출원에서 제안된 연구는 MS에서 오파투무맙 치료의 효과(들)가 희소돌기아교세포 또는 희소돌기아교세포 전구 세포(OPC) 집단에서 이전에 연구되지 않았다는 점에서 신규하다. 이 연구의 결과는 CNS에 간접적으로 도움이 될 수 있는 효과와 함께 Ofatumumab 치료의 추가 작용 방식을 식별할 수 있습니다.

구체적인 목표:

이 연구에서 연구자들은 MS에서 Ofatumumab 요법의 유익한 임상 결과와 관련된 장기적인 작용 메커니즘이 순환하는 B-세포 제거의 직접적인 효과 때문일 뿐만 아니라 T 세포, 단핵구, 호중구 및 NK 세포를 포함하는 백혈구 하위 집합의 세포독성 분비 산물의 동반 감소와 함께 면역 항상성. 이 연구에는 두 가지 구체적인 목표가 있습니다.

특정 목표 1(1차 목표)의 경우 조사관은 오파투무맙으로 치료한 후 6개월(M06) 후에 MS의 재발 완화형 환자로부터 분리된 T 세포, 단핵구, 호중구 또는 NK 세포에 의해 분비된 용질이 마우스에 대한 독성이 적은지 여부를 결정할 것입니다. - 치료 전에 수집된 백혈구의 동일한 하위 집단에 의해 분비된 용질보다 유래된 희소돌기아교세포 및 그들의 자손(OPC)(M00 약물 순진함). 이 목표에서 주요 결과는 희소돌기아교세포 및 OPC 사망, 미토콘드리아 기능 장애의 척도를 평가하는 것입니다.

특정 목표 2(탐색 목적)의 경우 조사관은 먼저 사이토카인 어레이 접근법을 사용하여 희소돌기아교세포 및 OPC 스트레스(M06 상청액 샘플을 M00과 비교)를 유발하는 요인을 식별하고, 필요한 경우 2D 전기영동 LC를 수행합니다. -MS 프로테옴 접근법. 조사관은 또한 MS 환자의 M00 및 M06에서 백혈구 하위 집단에서 분비된 용질로 치료한 후 변경된 미세아교세포 및 성상세포 반응을 탐구할 추가 분석을 수행할 것입니다.

연구 모집단:

이 전향적 종적 연구를 위해 조사관은 Ofatumumab(Kesimpta)으로 치료할 임상적으로 확정된 재발 완화성 MS(RR-MS)(수정된 McDonald 기준에 의해 정의됨) 환자 20명을 모집할 것입니다. 조사관은 또한 20명의 건강한 대조군(HC) 피험자를 모집할 것입니다. 이러한 연구에서 RR-MS 환자는 자체 내부 통제 역할을 하고 연구자는 오파투무맙에 대한 시간 경과에 따른 변화를 전처리 측정과 비교할 것입니다. 또한, RR-MS 환자 샘플은 건강한 대조군 백혈구 하위 모집단 상청액과 비교됩니다. 치료를 받지 않는 HC 대상자를 제외하고 모든 RR-MS 환자는 치료 제공자로부터 표준 치료의 일부로 오파투무맙으로 처방되고 치료될 것입니다.

절차 및 데이터 수집:

모든 RR-MS 환자는 서던 캘리포니아 대학(USC) 켁 의과 대학의 다발성 경화증 종합 치료 센터 또는 LAC+USC 의료 센터의 다발성 경화증 클리닉에서 현재 진료를 받고 있는 환자 중에서 선택됩니다. 의사는 이미 Ofatumumab이 논리적 치료 대안이 될 것이라고 생각했습니다. 조사관은 이 조사자 개시 시험(IIT)에 포함하기 위한 기준으로 오파투무맙 치료에 대한 적격성을 평가하지 않을 것입니다. 조사관은 10-12개월 모집 단계에 걸쳐 피험자를 등록할 것으로 예상합니다. 연구자들은 연구 시작 후 18개월에 마지막 환자 샘플을 수집하고 연구 시작 후 27개월에 데이터의 최종 분석을 완료할 것으로 예상합니다. 오파투무맙 코호트의 경우 조사관은 M00(기준선, 약물 순진)에 등록된 환자로부터 ~80ml 혈액을 수집하고 M06(6개월 오파투무맙 주사 전 5-6개월)에 추가로 80ml 혈액을 수집합니다. HC 코호트의 경우 조사관은 등록된 피험자로부터 한 번에 ~80ml 혈액을 수집합니다. 혈액 샘플을 처리하고 백혈구 하위 집단을 배양을 위해 분리합니다.