Redusert oligodendrocyttspesifikk cytotoksisitet og Ofatumumab-behandling

Bakgrunn og begrunnelse:

Rollen til B-celler i patogenesen av multippel sklerose (MS) er fortsatt ikke fullt ut forstått, men studier har vist at: 1) intratekal syntese av immunglobulin kan påvises i cerebral spinalvæske hos >90 % av MS-pasientene; 2) det er flere klonalt utvidede B-cellepopulasjoner i kroniske MS hjernelesjoner; 3) ektopiske lymfoide follikler som inneholder prolifererende B-celler har blitt identifisert i hjernehinnene til sekundære progressive MS-pasienter; og 4) behandlinger mot B-celler har vist seg å ha klinisk fordel ved MS. I tillegg til disse funnene har B-celler vist seg å:

• Utskiller autoantistoffer.
• Tjen som antigenpresenterende celler.
• Forenkle T-celleaktivering.
• Bidra til mikromiljøet ved lokal sekresjon av immunmediatorer som cytokiner og kjemokiner.

Det er viktig at etterforskerne ikke bare forstår de kliniske effektene av uttømming av B-celler, men også, kritisk, at etterforskerne forstår de pågående virkningsmekanismene etter behandling med Ofatumumab. Nærmere bestemt hvordan de gjenværende patogene leukocyttpopulasjonene, slik som T-celler, monocytter, nøytrofiler og naturlige dreperceller (NK) moduleres indirekte av Ofatumumab slik at de kan være mindre patogene for den myeliniserende oligodendrocyttpopulasjonen.

Ofatumumab er et anti-CD20 humant monoklonalt antistoff som har vist effekt i å redusere tilbakefallsrater, magnetisk resonans imaging (MRI) aktivitet og neurofilament light (NF-L) nivåer, samt betydelige reduksjoner i bekreftet funksjonshemming som forverres hos pasienter med tilbakefall av MS. .

Den nøyaktige rollen til B-celler i MS-patogenesen er fortsatt uklar for øyeblikket, og det samme er hendelsene som fører til oligodendrocyttdød og dysfunksjon. Oligodendrocytter er de myeliniserende cellene i sentralnervesystemet (CNS), og demyelinisering og oligodendrocyttdød er kritiske hendelser i sykdomsprosessen ved MS. For tiden er ingen nåværende godkjente MS-medisinbehandlinger rettet mot direkte beskyttelse mot tap av oligodendrocytter og dysfunksjon eller rettet mot å forbedre reparasjon av CNS. De foreslåtte studiene i denne søknaden er nye ved at effekten(e) av Ofatumumab-behandling ved MS ikke tidligere har blitt studert i populasjoner av oligodendrocytt- eller oligodendrocytt-progenitorcelle (OPC). Resultatene fra denne studien kan identifisere en ekstra virkemåte for Ofatumumab-behandling, med effekter som indirekte kan være til fordel for CNS.

Spesifikke mål:

For denne studien foreslår etterforskerne at den langsiktige virkningsmekanismen assosiert med de gunstige kliniske resultatene av Ofatumumab-behandling ved MS ikke bare skyldes den direkte effekten av å fjerne sirkulerende B-celler, men også på grunn av den påfølgende endringen i immunhomeostase med en ledsaget reduksjon i cytotoksiske sekretoriske produkter fra leukocyttundergrupper inkludert T-celler, monocytter, nøytrofiler og NK-celler. Studien har to spesifikke mål:

For spesifikt mål 1 (primært mål) vil etterforskerne avgjøre om oppløste stoffer utskilt av T-celler, monocytter, nøytrofiler eller NK-celler isolert fra pasienter med residiverende-remitterende former for MS etter 6 måneders (M06) behandling med Ofatumumab er mindre toksiske for mus -avledede oligodendrocytter og deres avkom (OPC) enn oppløste stoffer utskilt av de samme underpopulasjonene av leukocytter samlet inn før behandling (M00 medikamentnaiv). I dette målet vil det primære resultatet være å vurdere mål på oligodendrocytt- og OPC-død, og mitokondriell dysfunksjon.

For spesifikt mål 2 (utforskende mål) vil etterforskerne identifisere faktoren(e) som er ansvarlige for å indusere oligodendrocytt- og OPC-stress (sammenligne M06-supernatantprøver med M00) ved først å bruke en cytokinarray-tilnærming etterfulgt, om nødvendig, av en 2D-elektroforese LC -MS proteomisk tilnærming. Etterforskerne vil også utføre ytterligere analyser som vil utforske endrede mikrogliale og astrocyttresponser etter behandling med oppløste stoffer utskilt fra leukocyttsubpopulasjoner ved M00 og M06 hos MS-pasienter.

Studiepopulasjon:

For denne prospektive longitudinelle studien vil etterforskerne rekruttere 20 pasienter med klinisk bestemt relapsing-remitting MS (RR-MS) (som definert av de reviderte McDonald-kriteriene) som vil bli behandlet med Ofatumumab (Kesimpta). Etterforskerne vil også rekruttere 20 friske kontrollpersoner (HC). For disse studiene vil RR-MS-pasienter fungere som deres egen internkontroll, og etterforskerne vil sammenligne endringer over tid på Ofatumumab med tiltak før behandling. I tillegg vil RR-MS pasientprøver bli sammenlignet med sunne kontrollleukocyttsubpopulasjonssupernatanter. Alle RR-MS-pasienter vil bli foreskrevet og behandlet med Ofatumumab som en del av standardbehandlingen fra sin behandlende leverandør, med unntak av HC-personene som ikke får noen behandling.

Prosedyrer og datainnsamling:

Alle RR-MS-pasienter vil bli valgt ut fra de som for tiden blir sett av leger ved Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center ved University of Southern California (USC) Keck School of Medicine eller LAC+USC Medical Center, Multiple Sclerosis Clinic, og for hvem legen har allerede ansett at Ofatumumab ville være et logisk behandlingsalternativ. Utforskerne vil ikke vurdere kvalifisering for Ofatumumab-behandling som kriterier for inkludering i denne utforsker-initierte studien (IIT). Etterforskerne forventer å registrere emner over en 10-12 måneders rekrutteringsfase. Etterforskerne forventer at den siste pasientprøven samles inn 18 måneder etter påbegynt av studien med endelig analyse av data fullført 27 måneder etter studiestart. For Ofatumumab-kohorten vil etterforskerne samle inn ~80 ml blod fra innrullerte pasienter ved M00 (baseline, naive til medikament), og vil samle inn ytterligere 80 ml blod ved M06 (måneder 5-6 før 6-måneders Ofatumumab-injeksjonen). For HC-kohorten vil etterforskerne samle inn ~80 ml blod fra påmeldte personer på bare ett tidspunkt. Blodprøver vil bli behandlet og leukocyttsubpopulasjoner isolert for dyrking.