Csökkentett oligodendrocita-specifikus citotoxicitás és Ofatumumab-kezelés

Háttér és indoklás:

A B-sejtek szerepe a sclerosis multiplex (MS) patogenezisében még nem teljesen tisztázott, azonban a vizsgálatok kimutatták, hogy: 1) az SM-es betegek >90%-ánál kimutatható az immunglobulin intratekális szintézise a gerincvelői folyadékban; 2) a krónikus MS agyi elváltozásokban több, klonálisan kiterjedt B-sejt populáció található; 3) proliferáló B-sejteket tartalmazó méhen kívüli limfoid tüszőket azonosítottak a másodlagosan progresszív SM betegek agyhártyájában; és 4) az anti-B-sejt-kiürítő terápiák klinikai előnyökkel járnak SM-ben. Ezen eredmények mellett kimutatták, hogy a B-sejtek:

• Autoantitesteket választanak ki.
• Antigénprezentáló sejtekként szolgálnak.
• Elősegíti a T-sejtek aktiválását.
• Hozzájáruljon a mikrokörnyezethez az immunmediátorok, például citokinek és kemokinek helyi szekréciójával.

Fontos, hogy a vizsgálók ne csak a B-sejt-kiürülés klinikai hatásait értsék meg, hanem kritikusan fontos, hogy a kutatók megértsék az Ofatumumab-kezelést követően folyamatban lévő hatásmechanizmusokat is. Pontosabban, hogy a fennmaradó patogén leukocita-populációkat, mint például a T-sejteket, monocitákat, neutrofileket és természetes gyilkos (NK) sejteket az Ofatumumab közvetetten modulálja úgy, hogy azok kevésbé patogének lehetnek a myelinizáló oligodendrocita populációra nézve.

Az ofatumumab egy anti-CD20 humán monoklonális antitest, amely bizonyítottan hatékonyan csökkenti a relapszusok arányát, a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) aktivitását és a neurofilamentum fény (NF-L) szintjét, valamint jelentősen csökkenti az igazolt rokkantság súlyosbodását a visszaeső SM-ben szenvedő betegeknél. .

A B-sejtek pontos szerepe(i) az SM patogenezisében jelenleg még nem tisztázott, csakúgy, mint azok az események, amelyek az oligodendrociták halálához és diszfunkciójához vezetnek. Az oligodendrociták a központi idegrendszer (CNS) myelinizáló sejtjei, a demyelinizáció és az oligodendrociták halála pedig kritikus esemény az SM betegségfolyamatában. Jelenleg egyetlen jóváhagyott SM gyógyszeres terápia sem az oligodendrociták elvesztésével és diszfunkciójával szembeni közvetlen védelemre vagy a központi idegrendszer helyreállításának fokozására irányul. Az ebben a bejelentésben javasolt vizsgálatok újak abban a tekintetben, hogy az Ofatumumab-kezelés hatását SM-ben korábban nem vizsgálták oligodendrocita vagy oligodendrocita progenitor sejt (OPC) populációiban. A tanulmány eredményei az Ofatumumab-kezelés egy további hatásmódját azonosíthatják, amelynek hatásai közvetve a központi idegrendszerre is előnyösek lehetnek.

Konkrét célok:

Ebben a tanulmányban a kutatók azt javasolják, hogy az Ofatumumab-terápia kedvező klinikai eredményeivel összefüggő hosszú távú hatásmechanizmus SM-ben nem csak a keringő B-sejtek eltávolításának közvetlen hatásának köszönhető, hanem a későbbiekben bekövetkező változásoknak is köszönhető. immunhomeosztázis a leukocita alcsoportokból származó citotoxikus szekréciós termékek csökkenésével, beleértve a T-sejteket, monocitákat, neutrofileket és NK-sejteket. A tanulmánynak két konkrét célja van:

Az 1. specifikus cél (elsődleges cél) esetében a vizsgálók megállapítják, hogy a 6 hónapos Ofatumumab-kezelést követően (M06) az SM visszaeső-remittáló formáiban szenvedő betegekből izolált T-sejtek, monociták, neutrofilek vagy NK-sejtek által kiválasztott oldott anyagok kevésbé toxikusak-e az egerekre -eredetű oligodendrociták és utódaik (OPC), mint a leukociták ugyanazon alpopulációi által a kezelés előtt gyűjtött oldott anyagok (M00 gyógyszer naiv). E cél érdekében az elsődleges eredmény az oligodendrociták és az OPC halálozás, valamint a mitokondriális diszfunkció mérése lesz.

A 2. specifikus cél (feltáró cél) esetében a vizsgálók azonosítják az oligodendrocita- és OPC-stressz indukálásáért felelős faktoro(ka)t (az M06 felülúszó mintákat az M00-hoz hasonlítva), először citokin array megközelítéssel, majd szükség esetén 2D-elektroforézis LC-vel. -MS proteomikai megközelítés. A kutatók további elemzéseket is végeznek, amelyek feltárják a megváltozott mikroglia és asztrocita válaszokat az SM betegek M00 és M06 leukocita alpopulációiból szekretált oldott anyagokkal végzett kezelést követően.

Tanulmányi népesség:

Ehhez a prospektív longitudinális vizsgálathoz a vizsgálók 20 klinikailag határozottan relapszusos-remittáló SM-ben (RR-MS) szenvedő beteget vesznek fel (a felülvizsgált McDonald-kritériumok szerint), akiket Ofatumumabbal (Kesimpta) kezelnek. A kutatók 20 egészséges kontroll (HC) alanyt is toboroznak. Ezekben a vizsgálatokban az RR-MS betegek saját belső kontrolljukként szolgálnak majd, és a vizsgálók összehasonlítják az Ofatumumab időbeli változásait a kezelés előtti intézkedésekkel. Ezenkívül az RR-MS betegek mintáit összehasonlítják az egészséges kontroll leukocita alpopuláció felülúszóival. Minden RR-MS-betegnek ofatumumabot ír fel és kezel a kezelőorvosa szokásos ellátásának részeként, kivéve azokat a HC alanyokat, akik nem részesülnek kezelésben.

Eljárások és adatgyűjtés:

Az összes RR-MS-beteget azok közül választják ki, akiket jelenleg a Dél-Kaliforniai Egyetem (USC) Keck School of Medicine Sclerosis multiplex Átfogó Ellátó Központjának orvosai vagy a LAC+USC Medical Center, Sclerosis Multiplex Clinic orvosai látnak el, és akiknek orvos már úgy ítélte meg, hogy az ofatumumab logikus kezelési alternatíva lenne. A vizsgálók nem értékelik az Ofatumumab-kezelésre való jogosultságot, mint kritériumot a vizsgáló által kezdeményezett vizsgálatba (IIT). A nyomozók egy 10-12 hónapos toborzási szakaszban várják az alanyok felvételét. A kutatók arra számítanak, hogy az utolsó betegmintát 18 hónappal a vizsgálat megkezdése után gyűjtik, az adatok végső elemzését pedig 27 hónappal a vizsgálat megkezdése után. Az Ofatumumab-kohorsz esetében a vizsgálók kb. 80 ml vért gyűjtenek az M00-ban (a kiindulási állapot, a gyógyszertől naiv) beiratkozott betegektől, és további 80 ml vért gyűjtenek az M06-nál (5-6. hónappal a 6 hónapos Ofatumumab injekció előtt). A HC kohorsz esetében a vizsgálók körülbelül 80 ml vért gyűjtenek a beiratkozott alanyoktól egyetlen időpontban. A vérmintákat feldolgozzák, és leukocita-alpopulációkat izolálnak a tenyésztéshez.