Al + CDK4/6 阻害剤による進行後の転移性 ER+/HER2- 乳がんにおけるレンバチニブ + レトロゾールとフルベストラントの比較

乳がんは、シンガポールおよび世界中の女性の間で最も一般的ながんです。 乳癌の約 60 ～ 70% はホルモン受容体陽性であり、内分泌療法に感受性を示す可能性があります。 しかし、内分泌療法に対する一次耐性と獲得耐性の両方が存在し、内分泌耐性を遅らせて治療結果を改善するために、より良い組み合わせが常に模索されています。 内分泌抵抗性のいくつかの既知のメカニズムが提案されており、ER 経路自体のさまざまな構成要素の調​​節解除、細胞周期および細胞生存シグナル伝達分子の変化、腫瘍に代替の増殖および生存刺激を提供できるエスケープ経路の活性化が含まれます。

乳癌の内分泌遮断は、閉経前の女性では卵巣切除 (医学的、外科的、または放射線による) によって、または閉経後の女性ではアロマターゼ阻害剤 (AI) の投与によってエストロゲンのレベルを下げることによって達成できます。 エストロゲン受容体の直接阻害は、タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター、またはフルベストラントなどの純粋なエストロゲン受容体アンタゴニストを投与することによって達成できます。 ホルモン受容体陽性で HER2 陰性の進行乳がん患者では、内臓クリーゼがなく、腫瘍量が少ない進行性乳がん患者の標準治療として、以前は単剤内分泌療法が順次行われていました。 しかし、2014 年以降の CDK4/6 阻害剤 (パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブ) の開発により、内分泌療法 + CDK4/6 阻害剤が、これらの患者のファーストラインまたはセカンドライン設定における新しい標準治療になりました。内臓疾患（内臓クリーゼではない）とかなりの腫瘍量を伴う。 CDK4/6 阻害剤の追加により、無増悪生存期間が一貫して改善されており 2-4、最近のメタ分析でも全生存期間の改善が確認されています。

第一選択の AI + CDK4/6 阻害剤で効果がなかった患者におけるフルベストラント単剤の無増悪生存期間 (PFS) の中央値に関する文献は限られています。 ただし、以前の AI に失敗した患者 (過半数または全員が以前に CDK4/6 阻害剤を使用していなかった) における二次内分泌療法のいくつかの最新の第 II/III 相無作為化試験では、例えば、FAKTION、SANDIPIPER、BELLE2 試験、コントロールの PFS 中央値フルベストラントの単剤投与アームは、4.5 ～ 5.6 か月でかなり安定しています。 ファーストラインの AI + CDK4/6 阻害剤によるフルベストラントの進行後の PFS 中央値は、これらの患者がより内分泌抵抗性である可能性が高いため、4.5 ～ 5.6 か月よりも短いと予想されます。 以前の CDK4/6 阻害剤に失敗し (n=20)、第 III 相無作為化 SOLAR-1 試験で二次内分泌療法として単剤フルベストラントを受けた患者のサブグループ分析では、PFS の中央値は 1.8 か月、PFS は 1 年でした。 <10%でした。

RET はエストロゲン応答遺伝子であり、前臨床研究では RET と ER の間のクロストークが実証されています。 機能的RETの存在下で観察されるエストロゲン刺激に対する応答の増加とともに、RET経路とERα経路との間の有意な相互作用が報告されています。 RET はタモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤に対する耐性と関連しており、RET 発現の増加はホルモン耐性細胞株および原発腫瘍で実証されています。 管腔乳癌における抗エストロゲン療法と抗RET療法の併用は、いずれかの療法単独よりも細胞増殖に大きな影響を与えました。 2 つのクラスの薬物には、異なる作用機序があります。 RET チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) はアポトーシスの誘導を通じて成長を抑制し、抗 ERa は細胞増殖を抑制し、二重治療の生物学的基礎を形成しました。 タモキシフェンと RET 阻害剤であるバンデチニブによる二重療法により、マウスの MCF7 異種移植片の腫瘍増殖率が大幅に低下しました。 小規模な研究では、ER 陰性乳がん (n=10) ではわずか 10% であるのに対し、RET は最大 75% の ER+ 乳がん (n=20) で過剰発現していることが報告されています。

研究室での前臨床実験では、レンバチニブが RET 発現のレベルに関係なく、ER 陽性乳癌細胞株で活性を有することが示されました。 レンバチニブは、試験した 6 つの ER 陽性乳癌細胞株すべてにおいてタモキシフェンと少なくとも相加的であり、BT474、CAMA1、および T47D 細胞株において単剤タモキシフェンと比較して 50% 以上の細胞死滅をもたらし、レンバチニブの併用による潜在的な役割を裏付けています。 ER陽性乳がんの治療における内分泌療法。

エストロゲン受容体陽性、HER2 陰性の乳癌患者の治療においてレンバチニブとレトロゾールを併用して、シンガポール国立大学癌研究所で第 Ib 相用量拡大試験が実施されました。 この研究は、ネオアジュバント療法を受ける患者を対象に開始されましたが、転移性乳がん患者を含むように拡大されました。 合計で 47 人の患者が登録され、そのうち最初の 4 人の患者は局所進行性疾患のネオアジュバント療法を受け、残りの 43 人の患者は転移状況で治療を受けました。 レンバチニブの第 2 相推奨用量は、レトロゾール 2.5mg/日と組み合わせて、1 日 14mg と設定されました。 31 人の患者が、第 2 相推奨用量（RP2D）で用量拡大コホートに登録されました。

中間解析では、登録された患者の前治療歴の中央値は 4 ライン (範囲 0 ～ 11) で、患者の 78.9% が CDK4/6 阻害剤治療を受けたことがありました。 治療意図のある集団では、36.8% の全奏効率 (ORR) が観察され、28.9% の患者が 1 年で無増悪 (PPF) のままでした。 部分奏効または病勢安定の患者では、奏効期間の中央値は 16.1 か月 (範囲 5.4 ～ 21.7 か月) でした。 これらの患者のうち、78.9% (n=30) が以前に CDK4/6 阻害剤治療を受けており、12 人の患者が直前の治療ラインとして CDK4/6 阻害剤を受けていました。 以前に CDK4/6 阻害剤に曝露した患者のサブセットでは、同様の有望な結果が観察され、ORR は 26.7、1 年間の PPF は 23.3%、奏効期間は 13.2 か月 (範囲 3.8 ～ 21.3 か月) でした。

さらに、オンターゲット効果、腫瘍間の RET 発現のダウンレギュレーションにより、ベースラインで正の RET 発現が見られました。 観察された主な毒性には、高血圧（すべてのグレード 59%、グレード 3 8%）、甲状腺機能低下症（すべてのグレード 46%、グレード 3 0%）、および疲労（すべてのグレード 43%、グレード 3 5%）が含まれていました。最適な医学療法。 グレード 4 ～ 5 の毒性は観察されませんでした。 第 Ib 相試験の有望な結果は、この無作為化第 II 相試験の基礎となっています。