Lenvatinib+letrozol kontra fulvestrant vid metastaserande ER+/HER2-bröstcancer, postprogression på Al + CDK4/6-hämmare

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor i Singapore och över hela världen. Ungefär 60-70 % av bröstcancerfallen är hormonreceptorpositiva och därmed potentiellt känsliga för endokrin terapi. Men både primär och förvärvad resistens mot endokrin terapi existerar, och bättre kombinationer undersöks ständigt för att fördröja endokrin resistens och förbättra behandlingsresultatet. Flera kända mekanismer för endokrin resistens har föreslagits, och inkluderar avreglering av olika komponenter i själva ER-vägen, förändringar i cellcykeln och cellöverlevnadssignaleringsmolekyler och aktiveringen av flyktvägar som kan ge tumörer alternativa proliferativa och överlevnadsstimuli.

Endokrin blockad i bröstcancer kan uppnås genom att minska nivåerna av östrogener genom ovarieablation (medicinsk, kirurgisk eller genom strålning) hos premenopausala kvinnor eller med administrering av aromatashämmare (AI) hos postmenopausala kvinnor. Direkt inhibering av östrogenreceptorer kan uppnås genom att administrera selektiva östrogenreceptormodulatorer, såsom tamoxifen, eller en ren östrogenreceptorantagonist såsom fulvestrant. Sekventiell endokrin behandling med enstaka medel brukade vara standardvården hos avancerade hormonreceptorpositiva, HER2-negativa bröstcancerpatienter utan visceral kris och låg tumörbörda. Utvecklingen av CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib och abemaciclib) sedan 2014 har dock resulterat i att endokrin terapi + CDK4/6-hämmare blivit en ny standard för vård i första eller andra linjen för dessa patienter, även i de med visceral sjukdom (men inte visceral kris) och betydande tumörbörda. Tillägget av CDK4/6-hämmare har resulterat i konsekvent förbättring av progressionsfri överlevnad 2-4, och en nyligen genomförd metaanalys har också bekräftat förbättring av totala överlevnadsresultat.

Det finns begränsad litteratur om medianprogressionsfri överlevnad (PFS) för fulvestrant som enskilt medel hos patienter som har misslyckats med förstahands-AI + CDK4/6-hämmare. Men i flera samtida fas II/III randomiserade studier av andra linjens endokrin terapi på patienter som misslyckats med tidigare AI (majoriteten eller alla hade inga tidigare CDK4/6-hämmare), t.ex. FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2-studier, median PFS i kontrollen armen av ensamverkande fulvestrant är ganska konsekvent efter 4,5 till 5,6 månader. Median-PFS för fulvestrant-postprogression från första linjens AI + CDK4/6-hämmare förväntas vara kortare än 4,5 till 5,6 månader eftersom dessa patienter sannolikt är mer endokrinresistenta. I en subgruppsanalys av patienter som misslyckats med tidigare CDK4/6-hämmare (n=20) och som fick fulvestrant som endokrinterapi som andra linjens endokrinbehandling i den randomiserade fas III-studien med SOLAR-1, var median-PFS 1,8 månader och 1-års PFS var <10 %.

RET är en östrogenresponsgen, och prekliniska studier har visat korsning mellan RET och ER. Signifikanta interaktioner mellan RET- och ERa-vägar har beskrivits, med ökat svar på östrogenstimulering observerat i närvaro av funktionell RET. RET är associerat med resistens mot tamoxifen och aromatashämmare, och ökat RET-uttryck har påvisats i hormonresistenta cellinjer och primära tumörer. Kombinerad antiöstrogen- och anti-RET-behandling vid luminal bröstcancer hade en större effekt på celltillväxten än endera behandlingen. De två klasserna av läkemedel har olika verkningsmekanismer; en RET-tyrosinkinashämmare (TKI) minskade tillväxten genom induktion av apoptos, medan anti-ERa minskade cellproliferationen, vilket utgör den biologiska grunden för dubbelbehandling. Dubbelbehandling med tamoxifen och vandetinib, en RET-hämmare, resulterade i större minskning av tumörtillväxthastigheten i MCF7-xenotransplantat hos möss. RET har rapporterats vara överuttryckt i upp till 75 % av ER+ bröstcancer (n=20), jämfört med endast 10 % av ER-negativa bröstcancer (n=10) i en liten studie.

Prekliniska experiment från laboratorier visade att lenvatinib hade aktivitet i ER-positiva bröstcancercellinjer, oavsett nivåer av RET-uttryck. Lenvatinib var åtminstone additiv med tamoxifen i alla 6 ER-positiva bröstcancercellinjer som testades, med kombinationen som resulterade i = 50 % celldöd jämfört med tamoxifen som enstaka medel i BT474-, CAMA1- och T47D-cellinjer som stöder den potentiella rollen av lenvatinib i kombination med endokrin terapi vid behandling av ER-positiva bröstcancer.

En fas Ib med dosexpansionsstudie genomfördes vid National University Cancer Institute, Singapore med användning av lenvatinib tillsammans med letrozol vid behandling av patienter med östrogenreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer. Denna studie inleddes på patienter för neoadjuvant terapi, men utökades till att omfatta patienter med metastaserad bröstcancer. Totalt inkluderades 47 patienter, bland vilka de första 4 patienterna fick neoadjuvant terapi för lokalt avancerad sjukdom, och de återstående 43 patienterna fick behandling i metastaserande miljö. Rekommenderad fas 2-dos av lenvatinib fastställdes till 14 mg dagligen i kombination med letrozol 2,5 mg dagligen. Trettioen patienter inkluderades i dosexpansionskohorten vid rekommenderad fas 2-dos (RP2D).

Vid interimsanalyser hade de inskrivna patienterna en median av 4 tidigare behandlingslinjer (intervall 0-11), med 78,9 % av patienterna som tidigare hade exponering för CDK4/6-hämmare. I intention-to-treat-populationen observerades en total svarsfrekvens (ORR) på 36,8 %, med 28,9 % av patienterna som förblev progressionsfria (PPF) efter 1 år. Bland patienter med partiellt svar eller stabil sjukdom var mediansvartiden 16,1 månader (intervall 5,4 till 21,7 månader). Bland dessa patienter hade 78,9 % (n=30) tidigare behandling med CDK4/6-hämmare och 12 patienter fick CDK4/6-hämmare som omedelbart tidigare behandlingslinje. I undergruppen av patienter med tidigare exponering för CDK4/6-hämmare observerades liknande uppmuntrande resultat, med en ORR på 26,7, 23,3 % PPF efter 1 år och en varaktighet av svar på 13,2 månader (intervall 3,8 till 21,3 månader).

Dessutom, på måleffekt, befanns nedreglering av RET-uttryck bland tumörer ha positivt RET-uttryck vid baslinjen. De viktigaste toxiciteterna som observerades inkluderade hypertoni (alla grad 59%, grad 3 8%), hypotyreos (alla grad 46%, grad 3 0%) och trötthet (alla grad 43%, grad 3 5%), som alla var välkontrollerade med optimal medicinsk terapi. Inga grad 4-5 toxiciteter observerades. De lovande resultaten från fas Ib-studien ligger till grund för denna randomiserade fas II-studie.