Lenvatinib+Letrozol versus fulvestrant metasztatikus ER+/HER2- mellrákban, progresszió utáni Al + CDK4/6 gátló

A mellrák a leggyakoribb rák a nők körében Szingapúrban és világszerte. Az emlőrákok körülbelül 60-70%-a hormonreceptor-pozitív, így potenciálisan érzékenyek az endokrin terápiára. Létezik azonban mind az elsődleges, mind a szerzett rezisztencia az endokrin terápiával szemben, és folyamatosan keresnek jobb kombinációkat az endokrin rezisztencia késleltetésére és a kezelés eredményének javítására. Az endokrin rezisztencia számos ismert mechanizmusát javasolták, amelyek magukban foglalják magának az ER útvonalnak a különböző összetevőinek deregulációját, a sejtciklusban és a sejttúlélést jelző molekulákban bekövetkező változásokat, valamint a menekülési útvonalak aktiválását, amelyek alternatív proliferációs és túlélési ingereket biztosíthatnak a daganatoknak.

Az endokrin blokád az emlőrákban az ösztrogénszint csökkentésével érhető el petefészek-ablációval (orvosi, sebészeti vagy besugárzással) premenopauzális nőknél, vagy aromatáz inhibitorok (AI) adásával posztmenopauzás nőknél. Az ösztrogénreceptorok közvetlen gátlása megvalósítható szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok, például tamoxifen, vagy tiszta ösztrogénreceptor antagonista, például fulvesztrant beadásával. Az előrehaladott hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrákos betegeknél, zsigeri krízistől és alacsony daganatterheléstől mentes, szekvenciális monoterápiás endokrin terápia volt a standard ellátás. A CDK4/6 gátlók (palbociclib, ribociclib és abemaciclib) 2014 óta tartó fejlesztése azonban azt eredményezte, hogy az endokrin terápia + CDK4/6 inhibitor az első vagy második vonalbeli ellátás új standardjává vált ezeknél a betegeknél, még azoknál is. zsigeri betegséggel (bár nem zsigeri válsággal) és jelentős daganatterheléssel. A CDK4/6 gátlók hozzáadása következetesen javította a 2-4 progressziómentes túlélést, és egy közelmúltbeli metaanalízis is megerősítette az általános túlélési eredmények javulását.

Korlátozott mennyiségű irodalom áll rendelkezésre az egyszeri hatóanyagú fulvesztrant medián progressziómentes túléléséről (PFS) azoknál a betegeknél, akiknél az első vonalbeli AI + CDK4/6 inhibitorok sikertelennek bizonyultak. Mindazonáltal több kortárs, II/III. fázisú randomizált vizsgálatban a második vonalbeli endokrin terápia olyan betegeknél, akiknél korábban sikertelen volt az AI (többségüknek vagy mindegyiküknek nem volt korábban CDK4/6-gátlója), pl. FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2 vizsgálatok, medián PFS a kontrollcsoportban. Az egyszeri hatóanyagú fulvesztrant ág 4,5-5,6 hónapos korban meglehetősen konzisztens. Az első vonalbeli AI + CDK4/6 gátlókból származó fulvesztrant progresszióját követő medián PFS várhatóan 4,5-5,6 hónapnál rövidebb lesz, mivel ezek a betegek valószínűleg jobban endokrin rezisztensek. A III. fázisú randomizált SOLAR-1 vizsgálatban olyan betegek alcsoport-analízisében, akiknél a korábbi CDK4/6 inhibitorok sikertelennek bizonyultak (n=20), és akik egyszeri hatóanyagú fulvesztrantot kaptak második vonalbeli endokrin terápiaként, a medián PFS 1,8 hónap és 1 éves PFS volt. <10% volt.

A RET egy ösztrogénválasz gén, és a preklinikai vizsgálatok kimutatták a RET és az ER közötti keresztbeszédet. A RET és az ERa útvonalak között jelentős kölcsönhatásokat írtak le, funkcionális RET jelenlétében az ösztrogén stimulációra adott fokozott válaszreakciót figyeltek meg. A RET összefügg a tamoxifennel és az aromatáz inhibitorokkal szembeni rezisztenciával, és fokozott RET expressziót mutattak ki hormonrezisztens sejtvonalakban és primer tumorokban. A luminalis emlőrák kombinált anti-ösztrogén és anti-RET terápiája nagyobb hatással volt a sejtnövekedésre, mint bármelyik terápia önmagában. A két gyógyszercsoport hatásmechanizmusa eltérő; egy RET tirozin kináz inhibitor (TKI) az apoptózis indukálásával csökkentette a növekedést, míg az anti-ERa csökkentette a sejtproliferációt, ami a kettős kezelés biológiai alapját képezi. A tamoxifennel és a vandetinibbel, egy RET-gátlóval végzett kettős terápia a tumornövekedési sebesség nagyobb csökkenését eredményezte egerekben az MCF7 xenograftokban. Beszámoltak arról, hogy a RET az ER+ emlőrákok akár 75%-ában (n=20) is túlzottan expresszálódik, míg egy kis vizsgálatban az ER-negatív emlőrákok mindössze 10%-ában (n=10).

A laboratóriumi preklinikai kísérletek kimutatták, hogy a lenvatinib aktivitást mutat ER pozitív emlőrák sejtvonalakban, függetlenül a RET expresszió szintjétől. A lenvatinib legalább additív volt a tamoxifenhez mind a 6 vizsgált ER pozitív emlőrák sejtvonalban, és a kombináció =50%-os sejtpusztulást eredményezett az egyetlen hatóanyagú tamoxifenhez képest a BT474, CAMA1 és T47D sejtvonalakban, ami alátámasztja a lenvatinib potenciális szerepét kombinációban. endokrin terápiával az ER pozitív emlőrákok kezelésében.

A szingapúri National University Cancer Institute-ban egy Ib fázisú dóziskiterjesztéses vizsgálatot végeztek a lenvatinib és a letrozol együttes alkalmazásával ösztrogénreceptor-pozitív, HER2-negatív emlőrákos betegek kezelésében. Ezt a vizsgálatot neoadjuváns kezelésben részesülő betegeken indították el, de kiterjesztették áttétes emlőrákos betegekre is. Összesen 47 beteget vontak be, akik közül az első 4 beteg lokálisan előrehaladott betegsége miatt neoadjuváns kezelésben, a fennmaradó 43 beteg pedig metasztatikus kezelésben részesült. A lenvatinib ajánlott 2. fázisú dózisát napi 14 mg-ban határozták meg napi 2,5 mg letrozollal kombinálva. Harmincegy beteget vontak be az ajánlott 2. fázisú dózis (RP2D) dóziskiterjesztési kohorszba.

Az időközi elemzések során a bevont betegek átlagosan 4 korábbi terápiás vonalat kaptak (0-11 tartomány), és a betegek 78,9%-a részesült korábban CDK4/6-gátló kezelésben. A kezelni szándékozott populációban 36,8%-os általános válaszarányt (ORR) figyeltek meg, és a betegek 28,9%-a maradt progressziómentes (PPF) 1 év elteltével. A részlegesen reagáló vagy stabil betegségben szenvedő betegeknél a válasz medián időtartama 16,1 hónap volt (5,4-21,7 hónap). Ezen betegek 78,9%-a (n=30) kapott korábban CDK4/6-gátló kezelést, és 12 beteg kapott CDK4/6-gátlót közvetlenül a kezelés előtt. A korábban CDK4/6 inhibitorokkal kezelt betegek alcsoportjában hasonló biztató eredményeket figyeltek meg: az ORR 26,7, 23,3% PPF 1 év után, és a válasz időtartama 13,2 hónap (3,8-21,3 hónap).

Ezen túlmenően, a célpont hatás, a RET-expresszió csökkentése a daganatok között pozitív RET-expressziót mutatott ki a kiinduláskor. A fő megfigyelt toxicitások közé tartozott a magas vérnyomás (minden fokozat 59%, 3. fokozat 8%), hypothyreosis (minden fokozat 46%, 3. fokozat 0%) és fáradtság (minden fokozat 43%, 3. fokozat 5%), amelyek mindegyike jól kontrollált volt optimális orvosi terápia. Nem figyeltek meg 4-5 fokozatú toxicitást. Az Ib fázisú vizsgálat ígéretes eredményei képezik ennek a randomizált II. fázisú vizsgálatnak az alapját.