전이성 ER+/HER2- 유방암에서 렌바티닙+레트로졸 대 풀베스트란트, Al + CDK4/6 억제제로 진행 후

유방암은 싱가포르와 전 세계적으로 여성에게 가장 흔한 암입니다. 유방암의 약 60-70%는 호르몬 수용체 양성이며 따라서 잠재적으로 내분비 요법에 민감합니다. 그러나 내분비 요법에 대한 일차 및 후천 저항이 모두 존재하며 내분비 저항을 지연시키고 치료 결과를 개선하기 위해 더 나은 조합을 지속적으로 탐색하고 있습니다. 내분비 저항성의 몇 가지 알려진 메커니즘이 제안되었으며, ER 경로 자체의 다양한 구성 요소의 조절 완화, 세포 주기 및 세포 생존 신호 분자의 변경, 대체 증식 및 생존 자극을 종양에 제공할 수 있는 탈출 경로의 활성화를 포함합니다.

유방암의 내분비 차단은 폐경 전 여성의 난소 절제술(의학적, 외과적 또는 방사선을 통한) 또는 폐경 후 여성의 아로마타제 억제제(AI) 투여를 통해 에스트로겐 수치를 감소시킴으로써 달성할 수 있습니다. 에스트로겐 수용체의 직접적인 억제는 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 풀베스트란트와 같은 순수한 에스트로겐 수용체 길항제를 투여함으로써 달성될 수 있습니다. 순차적인 단일 약제 내분비 요법은 내장 위기가 없고 종양 부하가 낮은 고급 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암 환자의 치료 표준이었습니다. 그러나 2014년 이후 CDK4/6 억제제(팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립)의 개발로 인해 내분비 요법 + CDK4/6 억제제가 이러한 환자를 위한 1차 또는 2차 설정에서 새로운 표준 치료가 되었습니다. 내장 질환(내장 위기는 아니지만) 및 상당한 종양 부담. CDK4/6 억제제의 추가로 무진행 생존율이 2-4년 지속적으로 개선되었으며 최근 메타 분석에서도 전체 생존율 개선이 확인되었습니다.

1차 AI + CDK4/6 억제제에 실패한 환자에서 단일 제제 풀베스트란트의 무진행 생존(PFS) 중앙값에 대한 문헌은 제한적입니다. 그러나 이전 AI(대부분 또는 모두 이전에 CDK4/6 억제제가 없었음)에 실패한 환자(예: FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2 시험, 대조군의 PFS 중앙값)에 대한 2차 내분비 요법의 여러 현대 2상/3상 무작위배정 시험에서 단일 제제 풀베스트란트의 아암은 4.5~5.6개월로 상당히 일정합니다. 1차 AI + CDK4/6 억제제로부터 풀베스트란트 진행 후 중앙값 PFS는 이 환자들이 내분비 내성이 더 많을 가능성이 높기 때문에 4.5~5.6개월보다 짧을 것으로 예상됩니다. 이전 CDK4/6 억제제에 실패한 환자(n=20)와 3상 무작위배정 SOLAR-1 시험에서 2차 내분비 요법으로 풀베스트란트 단일제제를 투여받은 환자의 하위군 분석에서 무진행생존(PFS) 중앙값은 1.8개월, 무진행생존(PFS)은 1년이었습니다. 10% 미만이었습니다.

RET는 에스트로겐 반응 유전자이며 전임상 연구에서 RET와 ER 사이의 혼선이 입증되었습니다. 기능적 RET의 존재 하에서 관찰되는 에스트로겐 자극에 대한 증가된 반응과 함께 RET 및 ERa 경로 사이의 중요한 상호작용이 기술되었다. RET는 타목시펜 및 아로마타제 억제제에 대한 내성과 관련이 있으며 증가된 RET 발현은 호르몬 내성 세포주 및 원발성 종양에서 입증되었습니다. 내강 유방암에서 결합된 항에스트로겐 및 항RET 요법은 단독 요법보다 세포 성장에 더 큰 영향을 미쳤습니다. 두 종류의 약물은 서로 다른 작용 기전을 가지고 있습니다. RET 티로신 키나제 억제제(TKI)는 세포사멸 유도를 통해 성장을 감소시키는 반면, 항ERa는 세포 증식을 감소시켜 이중 치료를 위한 생물학적 기반을 형성했습니다. RET 억제제인 ​​타목시펜과 반데티닙을 사용한 이중 요법은 생쥐의 MCF7 이종이식편에서 종양 성장 속도를 크게 감소시켰습니다. RET는 소규모 연구에서 ER 음성 유방암(n=10)의 10%에 비해 ER+ 유방암(n=20)의 최대 75%에서 과발현되는 것으로 보고되었습니다.

실험실의 전임상 실험에서는 렌바티닙이 RET 발현 수준에 관계없이 ER 양성 유방암 세포주에서 활성을 갖는 것으로 나타났습니다. 렌바티닙은 테스트된 모든 6개의 ER 양성 유방암 세포주에서 적어도 타목시펜과 함께 추가되었으며, 조합은 BT474, CAMA1 및 T47D 세포주에서 단일 제제 타목시펜과 비교하여 =50%의 세포 사멸을 초래하여 조합에서 렌바티닙의 잠재적 역할을 지원합니다. ER 양성 유방암 치료에서 내분비 요법과 함께.

에스트로겐 수용체 양성, HER2 음성 유방암 환자의 치료에 레트로졸과 함께 렌바티닙을 사용하여 싱가포르 국립 대학 암 연구소(National University Cancer Institute, Singapore)에서 용량 확장을 통한 Ib상 임상을 수행했습니다. 이 연구는 신보강 요법 환자에서 시작되었지만 전이성 유방암 환자를 포함하도록 확장되었습니다. 총 47명의 환자가 등록되었으며, 그 중 처음 4명의 환자는 국소 진행성 질환에 대한 선행 요법을 받았으며 나머지 43명의 환자는 전이성 환경에서 치료를 받았습니다. 렌바티닙의 권장 2상 용량은 일일 14mg과 레트로졸 1일 2.5mg으로 설정되었습니다. 31명의 환자가 권장 2상 용량(RP2D) 용량 확장 코호트에 등록되었습니다.

중간 분석에서 등록된 환자는 4개의 사전 치료 라인(범위 0-11)의 중앙값을 가졌고 환자의 78.9%는 CDK4/6 억제제 치료에 이전에 노출되었습니다. 치료 의도 집단에서 36.8%의 전체 반응률(ORR)이 관찰되었으며 28.9%의 환자가 1년 동안 무진행 상태(PPF)를 유지했습니다. 부분 반응 또는 안정 질환 환자의 반응 기간 중앙값은 16.1개월(범위 5.4~21.7개월)이었다. 이 환자들 중 78.9%(n=30)는 이전에 CDK4/6 억제제 치료를 받았으며 12명의 환자는 직전 치료 라인으로 CDK4/6 억제제를 받았습니다. 이전에 CDK4/6 억제제에 노출된 환자의 하위 집합에서 유사한 고무적인 결과가 관찰되었으며, ORR은 26.7, 1년에 PPF는 23.3%, 반응 지속 기간은 13.2개월(범위 3.8~21.3개월)이었습니다.

또한, on-target 효과, 종양 중 RET 발현의 하향 조절은 기준선에서 양성 RET 발현을 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 관찰된 주요 독성은 고혈압(모든 등급 59%, 3등급 8%), 갑상선기능저하증(모든 등급 46%, 3등급 0%) 및 피로(모든 등급 43%, 3등급 5%)를 포함하며, 이들 모두는 최적의 의료 요법. 4-5등급 독성은 관찰되지 않았습니다. 1b상 연구의 유망한 결과는 이 무작위 2상 연구의 기초를 형성합니다.