Lenvatinibi+letrotsoli vs. fulvestrantti metastasoituneessa ER+/HER2-rintasyövässä, etenemisen jälkeinen Al + CDK4/6-inhibiittori

Rintasyöpä on yleisin naisten syöpä Singaporessa ja maailmanlaajuisesti. Noin 60-70 % rintasyövistä on hormonireseptoripositiivisia ja siten mahdollisesti herkkiä endokriiniselle hoidolle. Kuitenkin sekä primaarista että hankittua resistenssiä endokriiniselle hoidolle on olemassa, ja jatkuvasti etsitään parempia yhdistelmiä endokriinisen resistenssin viivyttämiseksi ja hoitotuloksen parantamiseksi. Useita tunnettuja endokriinisen resistenssin mekanismeja on ehdotettu, ja ne sisältävät itse ER-reitin eri komponenttien säätelyn purkamisen, muutokset solusyklissä ja solujen eloonjäämisen signalointimolekyyleissä sekä pakopolkujen aktivointi, jotka voivat tarjota kasvaimille vaihtoehtoisia lisääntymis- ja eloonjäämisärsykkeitä.

Rintasyövän endokriininen salpaus voidaan saavuttaa alentamalla estrogeenitasoja munasarjojen ablaation avulla (lääketieteellisesti, kirurgisesti tai säteilyn avulla) premenopausaalisilla naisilla tai antamalla aromataasi-inhibiittoreita (AI) postmenopausaalisille naisille. Estrogeenireseptorien suora esto voidaan saavuttaa antamalla selektiivisiä estrogeenireseptorin modulaattoreita, kuten tamoksifeenia, tai puhdasta estrogeenireseptorin antagonistia, kuten fulvestranttia. Jaksottainen yksittäinen endokriininen hoito oli aiemmin hoidon standardi pitkälle edenneille hormonireseptoripositiivisille, HER2-negatiivisille rintasyöpäpotilaille, joilla ei ollut sisäelinten kriisiä ja vähäistä kasvaintaakkaa. CDK4/6-estäjien (palbosiklib, ribosiklib ja abemasiklib) vuodesta 2014 lähtien kehitetty kehitys on kuitenkin johtanut siihen, että endokriiniset terapia + CDK4/6-inhibiittori ovat tulleet uudeksi hoidon standardiksi näille potilaille ensimmäisen tai toisen linjan hoitoon. sisäelinten sairaus (vaikka ei sisäelinten kriisi) ja huomattava kasvaintaakka. CDK4/6-estäjien lisääminen on johtanut jatkuvaan paranemiseen etenemisvapaassa elossaolossa 2–4, ja äskettäiset meta-analyysit ovat myös vahvistaneet yleisten eloonjäämistulosten paranemisen.

Yksittäisen fulvestrantin etenemisvapaan eloonjäämisen mediaanista (PFS) on vain vähän kirjallisuutta potilailla, jotka eivät ole saaneet tehoa ensimmäisen linjan AI + CDK4/6-estäjät. Kuitenkin useissa nykyaikaisissa vaiheen II/III satunnaistetuissa tutkimuksissa toisen linjan endokriinisestä hoidosta potilailla, jotka eivät aiemmin saaneet AI-hoitoa (suurella osalla tai kaikilla ei ollut aiempia CDK4/6-estäjiä), esim. FAKTION-, SANDIPIPER-, BELLE2-tutkimukset, keskimääräinen PFS kontrolliryhmässä. Yksittäisen fulvestrantin haara on melko johdonmukainen 4,5-5,6 kuukauden kohdalla. Ensimmäisen linjan AI + CDK4/6-estäjistä saadun fulvestrantin PFS-progression mediaanin odotetaan olevan lyhyempi kuin 4,5–5,6 kuukautta, koska nämä potilaat ovat todennäköisesti endokriinisiä vastustuskykyisempiä. Alaryhmäanalyysissä potilaista, joille aiemmat CDK4/6-inhibiittorit epäonnistuivat (n=20) ja jotka saivat yksinään fulvestranttia toisen linjan endokriinisen hoitona vaiheen III satunnaistetussa SOLAR-1-tutkimuksessa, mediaani PFS oli 1,8 kuukautta ja 1 vuoden PFS. oli <10 %.

RET on estrogeenivastegeeni, ja prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet RET:n ja ER:n välisen ristiinpuhumisen. Merkittäviä vuorovaikutuksia RET- ja ERa-reittien välillä on kuvattu, ja lisääntynyt vaste estrogeenistimulaatioon on havaittu toiminnallisen RET:n läsnä ollessa. RET liittyy resistenssiin tamoksifeenille ja aromataasin estäjille, ja lisääntynyttä RET-ilmentymistä on osoitettu hormoniresistenteissä solulinjoissa ja primaarisissa kasvaimissa. Yhdistetyllä anti-estrogeeni- ja anti-RET-hoidolla luminaalisen rintasyövän hoidossa oli suurempi vaikutus solujen kasvuun kuin kummallakaan hoidolla yksinään. Näillä kahdella lääkeryhmällä on erilaiset vaikutusmekanismit; RET-tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) vähensi kasvua indusoimalla apoptoosia, kun taas anti-ERa vähensi solujen lisääntymistä muodostaen biologisen perustan kaksoishoidolle. Kaksoishoito tamoksifeenin ja vandetinibin, RET-estäjän, kanssa johti kasvaimen kasvunopeuden suurempaan vähenemiseen MCF7-ksenografteissa hiirillä. RET:n on raportoitu yli-ilmentyvän jopa 75 %:ssa ER+-rintasyövistä (n=20), verrattuna vain 10 %:iin ER-negatiivisista rintasyövistä (n=10) pienessä tutkimuksessa.

Prekliiniset laboratoriokokeet osoittivat lenvatinibillä olevan aktiivisuutta ER-positiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa RET-ilmentymisen tasosta riippumatta. Lenvatinibi oli vähintään additiivinen tamoksifeenin kanssa kaikissa kuudessa testatussa ER-positiivisessa rintasyöpäsolulinjassa, ja yhdistelmä johti =50 % solutappaukseen verrattuna yksittäiseen tamoksifeeniin BT474-, CAMA1- ja T47D-solulinjoissa, mikä tukee lenvatinibin mahdollista roolia yhdistelmänä. endokriinisen hoidon kanssa ER-positiivisten rintasyöpien hoidossa.

Singaporen National University Cancer Institutessa suoritettiin vaiheen Ib annoksen laajennustutkimus, jossa käytettiin lenvatinibia yhdessä letrotsolin kanssa estrogeenireseptoripositiivisen, HER2-negatiivisen rintasyövän hoidossa. Tämä tutkimus aloitettiin potilailla, jotka saivat neoadjuvanttihoitoa, mutta laajennettiin koskemaan potilaita, joilla oli metastaattinen rintasyöpä. Mukaan otettiin yhteensä 47 potilasta, joista ensimmäiset 4 potilasta saivat neoadjuvanttihoitoa paikallisesti edenneen taudin vuoksi ja loput 43 potilasta saivat hoitoa metastaattisissa olosuhteissa. Suositeltu lenvatinibin vaiheen 2 annos vahvistettiin 14 mg:ksi vuorokaudessa yhdessä letrotsolin 2,5 mg:n vuorokaudessa kanssa. Kolmekymmentäyksi potilasta otettiin mukaan annoslaajennuskohorttiin suositellulla vaiheen 2 annoksella (RP2D).

Välianalyyseissä tutkimukseen otetuilla potilailla oli mediaani 4 aikaisempaa hoitolinjaa (vaihteluväli 0-11), ja 78,9 % potilaista oli aiemmin altistunut CDK4/6-estäjähoidolle. Hoitoaikomusryhmässä kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 36,8 %, ja 28,9 %:lla potilaista ei ollut taudin etenemistä (PPF) vuoden kuluttua. Potilailla, joilla oli osittainen vaste tai stabiili sairaus, vasteen keston mediaani oli 16,1 kuukautta (vaihteluväli 5,4-21,7 kuukautta). Näistä potilaista 78,9 % (n = 30) oli aiemmin saanut CDK4/6-estäjää ja 12 potilasta sai CDK4/6-estäjiä välittömästi edeltävänä hoitolinjana. Potilaiden alaryhmässä, joka oli aiemmin altistunut CDK4/6-estäjille, havaittiin samanlaisia ​​rohkaisevia tuloksia: ORR oli 26,7, 23,3 % PPF yhden vuoden kohdalla ja vasteen kesto 13,2 kuukautta (vaihteluväli 3,8-21,3 kuukautta).

Lisäksi kohdistetulla vaikutuksella, RET-ilmentymisen vähenemisellä kasvainten keskuudessa, havaittiin olevan positiivinen RET-ilmentyminen lähtötasolla. Tärkeimpiä havaittuja myrkyllisyyksiä olivat verenpainetauti (kaikki luokka 59 %, luokka 3 8 %), kilpirauhasen vajaatoiminta (kaikki luokka 46 %, luokka 3 0 %) ja väsymys (kaikki luokka 43 %, luokka 3 5 %), jotka kaikki olivat hyvin hallinnassa optimaalinen lääketieteellinen hoito. Asteiden 4-5 toksisuutta ei havaittu. Vaiheen Ib tutkimuksen lupaavat tulokset muodostavat tämän satunnaistetun vaiheen II tutkimuksen perustan.