Lenvatinib + letrozol versus fulvestrant bij gemetastaseerde ER+/HER2-borstkanker, post-progressie op Al + CDK4/6-remmer

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in Singapore en wereldwijd. Ongeveer 60-70% van de borstkankers is hormoonreceptor-positief en dus potentieel gevoelig voor endocriene therapie. Er bestaat echter zowel primaire als verworven resistentie tegen endocriene therapie, en er worden voortdurend betere combinaties onderzocht om endocriene resistentie uit te stellen en het resultaat van de behandeling te verbeteren. Er zijn verschillende bekende mechanismen van endocriene resistentie voorgesteld, waaronder deregulering van verschillende componenten van de ER-route zelf, veranderingen in de celcyclus en signaalmoleculen voor celoverleving, en de activering van ontsnappingsroutes die tumoren kunnen voorzien van alternatieve proliferatieve en overlevingsstimuli.

Endocriene blokkade bij borstkanker kan worden bereikt door de niveaus van oestrogenen te verlagen door ovariële ablatie (medisch, chirurgisch of door bestraling) bij premenopauzale vrouwen of door de toediening van aromataseremmers (AI) bij postmenopauzale vrouwen. Directe remming van oestrogeenreceptoren kan worden bereikt door toediening van selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, zoals tamoxifen, of een zuivere oestrogeenreceptorantagonist zoals fulvestrant. Sequentiële single-agent endocriene therapie was vroeger de standaardbehandeling bij patiënten met gevorderde hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkankerpatiënten zonder viscerale crisis en lage tumorlast. De ontwikkeling van CDK4/6-remmers (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) sinds 2014 heeft er echter toe geleid dat endocriene therapie + CDK4/6-remmer een nieuwe zorgstandaard is geworden in de eerste- of tweedelijnssetting voor deze patiënten, zelfs in die met viscerale ziekte (maar geen viscerale crisis) en substantiële tumorbelasting. De toevoeging van CDK4/6-remmers heeft geresulteerd in een consistente verbetering van de progressievrije overleving 2-4, en een recente meta-analyse heeft ook een verbetering van de algehele overlevingsresultaten bevestigd.

Er is beperkte literatuur over de mediane progressievrije overleving (PFS) van fulvestrant als monotherapie bij patiënten bij wie eerstelijns AI + CDK4/6-remmers hebben gefaald. Echter, in verschillende hedendaagse fase II/III gerandomiseerde studies van tweedelijns endocriene therapie bij patiënten bij wie eerdere AI faalde (de meerderheid of allen hadden geen eerdere CDK4/6-remmers), bijv. FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2 studies, mediane PFS in de controlegroep arm van single agent fulvestrant is redelijk consistent op 4,5 tot 5,6 maanden. De mediane PFS van fulvestrant na progressie van eerstelijns AI + CDK4/6-remmers is naar verwachting korter dan 4,5 tot 5,6 maanden, aangezien deze patiënten waarschijnlijk meer hormoonresistent zijn. In een subgroepanalyse van patiënten bij wie eerdere CDK4/6-remmers faalden (n=20) en die fulvestrant monotherapie kregen als tweedelijns endocriene therapie in de fase III gerandomiseerde SOLAR-1-studie, was de mediane PFS 1,8 maanden en 1 jaar PFS bedroeg <10%.

RET is een oestrogeenresponsgen en preklinische onderzoeken hebben overspraak tussen RET en ER aangetoond. Significante interacties tussen RET- en ERa-routes zijn beschreven, met een verhoogde respons op oestrogeenstimulatie waargenomen in de aanwezigheid van functionele RET. RET wordt geassocieerd met resistentie tegen tamoxifen en aromataseremmers, en verhoogde RET-expressie is aangetoond in hormoonresistente cellijnen en primaire tumoren. Gecombineerde anti-oestrogeen- en anti-RET-therapie bij luminale borstkanker had een groter effect op de celgroei dan beide therapieën alleen. De twee klassen medicijnen hebben verschillende werkingsmechanismen; een RET-tyrosinekinaseremmer (TKI) verminderde de groei door inductie van apoptose, terwijl anti-ERa celproliferatie verminderde, wat de biologische basis vormde voor dubbele behandeling. Dubbele therapie met tamoxifen en vandetinib, een RET-remmer, resulteerde in een grotere vermindering van de tumorgroeisnelheid in MCF7-xenotransplantaten bij muizen. Er is gemeld dat RET tot overexpressie wordt gebracht bij tot 75% van de ER+ borstkankers (n=20), vergeleken met slechts 10% van de ER-negatieve borstkankers (n=10) in een kleine studie.

Preklinische laboratoriumexperimenten toonden aan dat lenvatinib activiteit heeft in ER-positieve borstkankercellijnen, ongeacht de niveaus van RET-expressie. Lenvatinib was ten minste additief met tamoxifen in alle 6 geteste ER-positieve borstkankercellijnen, waarbij de combinatie resulteerde in = 50% celdoding in vergelijking met monotherapie tamoxifen in BT474-, CAMA1- en T47D-cellijnen die de potentiële rol van lenvatinib in combinatie ondersteunen met endocriene therapie bij de behandeling van ER-positieve borstkankers.

Er werd een fase Ib-onderzoek met dosisuitbreiding uitgevoerd aan het National University Cancer Institute, Singapore, waarbij lenvatinib samen met letrozol werd gebruikt bij de behandeling van patiënten met oestrogeenreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker. Deze studie werd gestart bij patiënten voor neoadjuvante therapie, maar werd uitgebreid met patiënten met gemetastaseerde borstkanker. In totaal werden 47 patiënten ingeschreven, van wie de eerste 4 patiënten neoadjuvante therapie kregen voor lokaal gevorderde ziekte, en de overige 43 patiënten werden behandeld in de gemetastaseerde setting. De aanbevolen fase 2-dosis van lenvatinib werd vastgesteld op 14 mg per dag in combinatie met letrozol 2,5 mg per dag. Eenendertig patiënten namen deel aan het dosisexpansiecohort met de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D).

Bij tussentijdse analyses hadden de geïncludeerde patiënten mediaan 4 eerdere therapielijnen (bereik 0-11), waarbij 78,9% van de patiënten eerder was blootgesteld aan behandeling met CDK4/6-remmers. In de intention-to-treat-populatie werd een algemeen responspercentage (ORR) van 36,8% waargenomen, waarbij 28,9% van de patiënten na 1 jaar progressievrij (PPF) bleef. Bij patiënten met gedeeltelijke respons of stabiele ziekte was de mediane duur van de respons 16,1 maanden (variërend van 5,4 tot 21,7 maanden). Van deze patiënten had 78,9% (n=30) een eerdere behandeling met CDK4/6-remmers en kregen 12 patiënten CDK4/6-remmers als directe voorafgaande therapielijn. In de subgroep van patiënten met eerdere blootstelling aan CDK4/6-remmers werden vergelijkbare bemoedigende resultaten waargenomen, met een ORR van 26,7, 23,3% PPF na 1 jaar en een responsduur van 13,2 maanden (bereik 3,8 tot 21,3 maanden).

Bovendien bleek een on-target effect, neerwaartse regulatie van RET-expressie tussen tumoren bij baseline een positieve RET-expressie te hebben. De belangrijkste waargenomen toxiciteiten waren hypertensie (alle graden 59%, graad 3 8%), hypothyreoïdie (alle graden 46%, graad 3 0%) en vermoeidheid (alle graden 43%, graad 3 5%), die allemaal goed onder controle konden worden gehouden met optimale medische therapie. Er werden geen graad 4-5 toxiciteiten waargenomen. De veelbelovende resultaten uit de fase Ib studie vormen de basis van deze gerandomiseerde fase II studie.