Lenwatynib + Letrozol w porównaniu z fulwestrantem w przerzutowym raku piersi ER+/HER2-, po progresji na Al + inhibitor CDK4/6

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem wśród kobiet w Singapurze i na całym świecie. Około 60-70% raków piersi ma receptory hormonalne, a zatem jest potencjalnie wrażliwych na terapię hormonalną. Jednak istnieje zarówno pierwotna, jak i nabyta oporność na terapię hormonalną, a coraz lepsze kombinacje są stale badane w celu opóźnienia oporności hormonalnej i poprawy wyników leczenia. Zaproponowano kilka znanych mechanizmów oporności hormonalnej, które obejmują deregulację różnych składników samego szlaku ER, zmiany w cyklu komórkowym i cząsteczkach sygnałowych przeżycia komórki oraz aktywację szlaków ucieczki, które mogą dostarczać nowotworom alternatywnych bodźców proliferacyjnych i przeżycia.

Blokadę hormonalną w raku piersi można osiągnąć poprzez obniżenie poziomu estrogenów poprzez ablację jajników (medyczną, chirurgiczną lub poprzez radioterapię) u kobiet przed menopauzą lub podawanie inhibitorów aromatazy (AI) u kobiet po menopauzie. Bezpośrednie hamowanie receptorów estrogenowych można osiągnąć przez podawanie selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych, takich jak tamoksyfen, lub czystego antagonisty receptora estrogenowego, takiego jak fulwestrant. Sekwencyjna monoterapia hormonalna była standardem postępowania u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i HER2-ujemnym bez przełomu trzewnego i małej masy guza. Jednak rozwój inhibitorów CDK4/6 (palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib) od 2014 roku spowodował, że terapia hormonalna + inhibitor CDK4/6 stała się nowym standardem opieki w pierwszej lub drugiej linii u tych pacjentów, nawet w tych z chorobą trzewną (choć nie z kryzysem trzewnym) i znacznym obciążeniem nowotworem. Dodanie inhibitorów CDK4/6 skutkowało konsekwentną poprawą przeżycia wolnego od progresji choroby 2-4, a ostatnie metaanalizy również potwierdziły poprawę w zakresie przeżycia całkowitego.

Dostępna jest ograniczona literatura dotycząca mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) fulwestrantu stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu AI + inhibitory CDK4/6 zakończyło się niepowodzeniem. Jednak w kilku współczesnych randomizowanych badaniach II/III fazy dotyczących leczenia hormonalnego drugiej linii u pacjentów, u których wcześniejsza AI zakończyła się niepowodzeniem (większość lub wszyscy nie mieli wcześniej inhibitorów CDK4/6), np. badania FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2, mediana PFS w grupie kontrolnej ramię fulwestrantu stosowanego w monoterapii jest dość spójne i wynosi od 4,5 do 5,6 miesiąca. Oczekuje się, że mediana PFS po progresji fulwestrantu z pierwszego rzutu AI + inhibitory CDK4/6 będzie krótsza niż 4,5 do 5,6 miesiąca, ponieważ ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej oporni na leczenie hormonalne. W analizie podgrup pacjentów, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6 (n=20) i którzy otrzymywali fulwestrant w monoterapii jako terapię hormonalną drugiego rzutu w randomizowanym badaniu III fazy SOLAR-1, mediana PFS wynosiła 1,8 miesiąca, a 1 rok PFS było <10%.

RET jest genem odpowiedzi estrogenowej, a badania przedkliniczne wykazały wzajemną rozmowę między RET i ER. Opisano istotne interakcje między szlakami RET i ERa, ze zwiększoną odpowiedzią na stymulację estrogenową obserwowaną w obecności funkcjonalnego RET. RET jest związany z opornością na tamoksyfen i inhibitory aromatazy, a zwiększoną ekspresję RET wykazano w liniach komórkowych opornych na hormony i guzach pierwotnych. Skojarzona terapia antyestrogenowa i anty-RET w luminalnym raku piersi miała większy wpływ na wzrost komórek niż każda terapia osobno. Te dwie klasy leków mają różne mechanizmy działania; inhibitor kinazy tyrozynowej RET (TKI) zmniejszał wzrost poprzez indukcję apoptozy, podczas gdy anty-ERa zmniejszał proliferację komórek, tworząc biologiczną podstawę podwójnego leczenia. Podwójna terapia tamoksyfenem i wandetynibem, inhibitorem RET, spowodowała większe zmniejszenie tempa wzrostu guza w ksenoprzeszczepach MCF7 u myszy. Zgłoszono, że RET ulega nadekspresji do 75% raków piersi ER+ (n=20), w porównaniu z zaledwie 10% raków piersi ER-ujemnych (n=10) w małym badaniu.

Przedkliniczne eksperymenty laboratoryjne wykazały, że lenwatynib wykazuje aktywność w liniach komórkowych raka piersi ER-dodatnich, niezależnie od poziomu ekspresji RET. Lenwatynib był co najmniej addytywny z tamoksyfenem we wszystkich 6 testowanych liniach komórkowych raka piersi ER-dodatnich, przy czym kombinacja dawała = 50% zabijania komórek w porównaniu z tamoksyfenem stosowanym w monoterapii w liniach komórkowych BT474, CAMA1 i T47D, co potwierdza potencjalną rolę lenwatynibu w połączeniu z terapią hormonalną w leczeniu ER-dodatnich raków piersi.

Badanie fazy Ib z rozszerzeniem dawki zostało przeprowadzone w National University Cancer Institute w Singapurze z zastosowaniem lenwatynibu razem z letrozolem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i HER2-ujemnym. Badanie to rozpoczęto u pacjentów leczonych neoadjuwantowo, ale rozszerzono je o pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W sumie zakwalifikowano 47 pacjentów, spośród których pierwszych 4 pacjentów otrzymało terapię neoadiuwantową z powodu miejscowo zaawansowanej choroby, a pozostałych 43 pacjentów otrzymało leczenie w układzie przerzutowym. Zalecana dawka fazy 2 lenwatynibu została ustalona na 14 mg na dobę w skojarzeniu z letrozolem w dawce 2,5 mg na dobę. Trzydziestu jeden pacjentów włączono do kohorty zwiększania dawki przy zalecanej dawce fazy 2 (RP2D).

W analizach pośrednich mediana włączonych pacjentów wynosiła 4 wcześniejsze linie leczenia (zakres 0-11), przy czym 78,9% pacjentów miało wcześniejszą ekspozycję na leczenie inhibitorami CDK4/6. W populacji, która miała zamiar leczyć, ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 36,8%, przy czym 28,9% pacjentów pozostało bez progresji choroby (PPF) po 1 roku. Wśród pacjentów z częściową odpowiedzią lub stabilizacją choroby mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 16,1 miesiąca (zakres od 5,4 do 21,7 miesiąca). Wśród tych pacjentów 78,9% (n=30) było wcześniej leczonych inhibitorami CDK4/6, a 12 pacjentów otrzymywało inhibitory CDK4/6 jako bezpośrednią linię leczenia. W podgrupie pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor CDK4/6 zaobserwowano podobne zachęcające wyniki, z ORR wynoszącym 26,7, 23,3% PPF po 1 roku i czasem trwania odpowiedzi 13,2 miesiąca (zakres od 3,8 do 21,3 miesiąca).

Ponadto stwierdzono, że efekt ukierunkowany na cel, obniżenie ekspresji RET wśród guzów ma dodatnią ekspresję RET na początku badania. Główne zaobserwowane działania toksyczne obejmowały nadciśnienie (wszystkie stopnie 59%, stopnie 3 8%), niedoczynność tarczycy (wszystkie stopnie 46%, stopnie 3 0%) i zmęczenie (wszystkie stopnie 43%, stopnie 3 5%), z których wszystkie były dobrze kontrolowane optymalna terapia medyczna. Nie zaobserwowano toksyczności stopnia 4-5. Obiecujące wyniki badania fazy Ib stanowią podstawę tego randomizowanego badania fazy II.