Lenvatinib + létrozole versus fulvestrant dans le cancer du sein métastatique ER+/HER2-, post-progression sous inhibiteur Al + CDK4/6

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes à Singapour et dans le monde. Environ 60 à 70 % des cancers du sein sont positifs pour les récepteurs hormonaux et donc potentiellement sensibles à l'hormonothérapie. Cependant, la résistance primaire et acquise à la thérapie endocrinienne existe, et de meilleures combinaisons sont constamment explorées pour retarder la résistance endocrinienne et améliorer les résultats du traitement. Plusieurs mécanismes connus de résistance endocrinienne ont été proposés, et comprennent la dérégulation de divers composants de la voie ER elle-même, des altérations du cycle cellulaire et des molécules de signalisation de survie cellulaire, et l'activation de voies d'échappement qui peuvent fournir aux tumeurs des stimuli alternatifs de prolifération et de survie.

Le blocage endocrinien dans le cancer du sein peut être obtenu en réduisant les niveaux d'œstrogènes par ablation ovarienne (médicale, chirurgicale ou par radiothérapie) chez les femmes pré-ménopausées ou par l'administration d'inhibiteurs de l'aromatase (IA) chez les femmes post-ménopausées. L'inhibition directe des récepteurs des œstrogènes peut être obtenue en administrant des modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes, tels que le tamoxifène, ou un antagoniste pur des récepteurs des œstrogènes tel que le fulvestrant. L'hormonothérapie séquentielle à agent unique était autrefois la norme de soins chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif sans crise viscérale et avec une faible charge tumorale. Cependant, le développement des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib et abémaciclib) depuis 2014 a fait de l'hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6 un nouveau standard de soins en première ou deuxième ligne pour ces patients, même chez ceux avec une maladie viscérale (mais pas une crise viscérale) et une charge tumorale importante. L'ajout d'inhibiteurs de CDK4/6 a entraîné une amélioration constante de la survie sans progression 2-4, et une méta-analyse récente a également confirmé une amélioration des résultats de survie globale.

Il existe peu de littérature sur la médiane de survie sans progression (PFS) du fulvestrant en monothérapie chez les patients en échec de première ligne AI + inhibiteurs CDK4/6. Cependant, dans plusieurs essais randomisés contemporains de phase II/III sur l'hormonothérapie de deuxième intention chez des patientes qui n'avaient pas répondu à l'IA antérieure (la majorité ou toutes n'avaient pas d'inhibiteurs antérieurs de CDK4/6), par exemple, les études FAKTION, SANDIPIPER, BELLE2, la SSP médiane dans le groupe témoin bras de fulvestrant en monothérapie est assez constant à 4,5 à 5,6 mois. La SSP médiane de la post-progression du fulvestrant à partir de l'IA de première intention + inhibiteurs de CDK4/6 devrait être inférieure à 4,5 à 5,6 mois, car ces patientes sont susceptibles d'être plus résistantes aux endocrines. Dans une analyse de sous-groupe de patients qui n'ont pas répondu aux inhibiteurs CDK4/6 antérieurs (n = 20) et qui ont reçu du fulvestrant en monothérapie comme hormonothérapie de deuxième intention dans l'essai randomisé de phase III SOLAR-1, la SSP médiane était de 1,8 mois et la SSP sur 1 an était <10 %.

RET est un gène de réponse aux œstrogènes, et des études précliniques ont démontré une interaction entre RET et ER. Des interactions significatives entre les voies RET et ERa ont été décrites, avec une réponse accrue à la stimulation des œstrogènes observée en présence de RET fonctionnel. RET est associé à une résistance au tamoxifène et aux inhibiteurs de l'aromatase, et une expression accrue de RET a été démontrée dans des lignées cellulaires hormono-résistantes et des tumeurs primaires. La thérapie combinée anti-œstrogène et anti-RET dans le cancer du sein luminal a eu un effet plus important sur la croissance cellulaire que l'une ou l'autre thérapie seule. Les deux classes de médicaments ont des mécanismes d'action différents; un inhibiteur de la tyrosine kinase RET (TKI) a réduit la croissance par induction de l'apoptose, tandis que l'anti-ERa a réduit la prolifération cellulaire, formant la base biologique d'un double traitement. La bithérapie avec le tamoxifène et le vandétinib, un inhibiteur de RET, a entraîné une plus grande réduction du taux de croissance tumorale dans les xénogreffes MCF7 chez la souris. Il a été rapporté que RET était surexprimé dans jusqu'à 75 % des cancers du sein ER+ (n = 20), contre seulement 10 % des cancers du sein ER négatifs (n = 10) dans une petite étude.

Des expériences précliniques en laboratoire ont montré que le lenvatinib avait une activité dans les lignées cellulaires de cancer du sein ER positives, quels que soient les niveaux d'expression de RET. Le lenvatinib était au moins additif avec le tamoxifène dans les 6 lignées cellulaires de cancer du sein ER positives testées, la combinaison entraînant une destruction cellulaire de = 50 % par rapport au tamoxifène en monothérapie dans les lignées cellulaires BT474, CAMA1 et T47D soutenant le rôle potentiel du lenvatinib en combinaison avec l'hormonothérapie dans le traitement des cancers du sein ER positifs.

Une étude de phase Ib avec expansion de dose a été réalisée au National University Cancer Institute de Singapour avec l'utilisation de lenvatinib en association avec du létrozole dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et HER2 négatif. Cette étude a été initiée chez des patientes pour un traitement néoadjuvant, mais élargie pour inclure des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Au total, 47 patients ont été recrutés, parmi lesquels les 4 premiers patients ont reçu un traitement néoadjuvant pour une maladie localement avancée, et les 43 patients restants ont reçu un traitement dans le cadre métastatique. La dose recommandée de phase 2 de lenvatinib a été établie à 14 mg par jour en association avec du létrozole 2,5 mg par jour. Trente et un patients ont été inclus dans la cohorte d'extension de dose à la dose recommandée de phase 2 (RP2D).

Lors des analyses intermédiaires, les patients inscrits avaient une médiane de 4 lignes de traitement antérieures (gamme de 0 à 11), 78,9 % des patients ayant déjà été exposés à un traitement par inhibiteur de CDK4/6. Dans la population en intention de traiter, un taux de réponse global (ORR) de 36,8 % a été observé, avec 28,9 % de patients restant sans progression (PPF) à 1 an. Parmi les patients ayant une réponse partielle ou une maladie stable, la durée médiane de la réponse était de 16,1 mois (intervalle de 5,4 à 21,7 mois). Parmi ces patients, 78,9 % (n = 30) avaient déjà reçu un traitement par inhibiteur de CDK4/6, et 12 patients avaient reçu des inhibiteurs de CDK4/6 en première ligne de traitement immédiate. Dans le sous-groupe de patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de CDK4/6, des résultats encourageants similaires ont été observés, avec un ORR de 26,7, 23,3 % de FPP à 1 an et une durée de réponse de 13,2 mois (intervalle de 3,8 à 21,3 mois).

De plus, l'effet sur la cible, la régulation à la baisse de l'expression de RET parmi les tumeurs s'est avérée avoir une expression de RET positive au départ. Les principales toxicités observées comprenaient l'hypertension (tous de grade 59 %, grade 3 8 %), l'hypothyroïdie (tous de grade 46 %, grade 3 0 %) et la fatigue (tous de grade 43 %, grade 3 5 %), qui étaient tous bien contrôlés avec thérapeutique médicale optimale. Aucune toxicité de grade 4-5 n'a été observée. Les résultats prometteurs de l'étude de phase Ib constituent la base de cette étude de phase II randomisée.